甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合物以及制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及中藥研究與開發領域，尤其是甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合物以及制 備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 5-羥色胺轉運體（SERT)是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，約含630 個氨基酸殘基，其編碼基因（SLC6A4)分別位于7號和11號染色體上，由跨度約為35kb的 14個外顯子組成。SERT蛋白包含12~13個跨膜區，N端及C端位于胞質中，靠近N端處 有cAMP依賴性蛋白激酶結合位點，在第三與第四跨膜區之間有一位于細胞外的環狀部分， 是N-連接的糖基化位點。
[0003] SERT屬于Na+/ci依賴型轉運蛋白，在中樞神經系統主要位于5-HT能神經元， SERT從神經突觸間隙中重新攝取5-HT進入突觸前神經元，直接影響突觸間隙5-HT濃度，改 變突觸后受體介導信號的量和作用持續時間。在消化系統SERT主要位于腸粘膜上皮細胞， 重新攝取腸道黏膜層的嗜鉻細胞釋放的5-HT來調節胃腸功能。此外，SERT在血小板、胎盤 組織、骨髓、腎、肺、心、腎上腺、肝、甲狀旁腺、甲狀腺、胰腺等亦有分布，提示SERT參與多種 生理功能。
[0004] SERT是轉運5-HT的重要分子，在中樞神經系統與情緒、食欲、睡眠、記憶、學習等 許多生理心理功能相關，SERT及5-HT表達改變可引起焦慮、抑郁、強迫癥、恐懼癥，甚至精 神分裂癥，并與藥物成癮性密切相關；在胃腸道功能性疾病中SERT扮演了重要角色，5-HT 信號系統異常可導致胃腸道動力及分泌功能異常、內臟高敏感性，與慢性便秘、腸易激綜 合征、腹瀉及功能性消化不良等胃腸道功能性疾病密切相關。
[0005] SERT是臨床藥物研發的重要靶點。基于SERT靶點的經典抗抑郁藥多屬于選擇 性SERT抑制劑（SSRI)，如氟西汀（Fluoxetine)等；5-羥色胺再攝取促進劑（SSRE)則少 有報道，至今已報道SSRE有噻奈普汀（tianeptine)，別名達體朗（stablon)，其化學結構 屬三環類抗抑郁藥，臨床主要用于抗抑郁和抗焦慮。實驗研究發現噻奈普汀可促進5-HT 再攝取，在神經結構可塑性方面，噻奈普汀對應激/皮質酮誘導的海馬神經元樹突萎縮具 有預防作用，能夠對抗應激誘發的海馬前體細胞增殖、海馬體積下降和N-乙酰天冬氨酸濃 度下降，并防止杏仁核樹突過度增生。在神經興奮性方面，噻奈普汀能夠克服應激阻斷海 馬長時程增強作用，逆轉應激對海馬-前皮層突觸的抑制作用等。在神經保護方面，噻奈 普汀能夠降低海馬和顳葉皮層的細胞凋亡。在記憶功能方面，噻奈普汀對應激誘導空間 記憶損害具有阻斷作用，增加記憶保留，有助于注意力集中行為，拮抗酒精的有害作用等 (McEwenBS,OlieJP. 2005.Neurobiologyofmood,anxiety,andemotionsasrevealed bystudiesofauniqueantidepressant:tianeptine.MolecularPsychiatry10,525 -537)。此外，噻奈普汀能使中樞5-HT代謝物5-羥吲哚乙酸升高，推斷可能由于突觸前膜再攝 取-5-HT增加后，神經內5-HT分解代謝相應增高有關；噻奈普汀可作用于下丘腦-垂體-腎 上腺軸，使下丘腦皮質激素釋放因子及垂體前葉腎上腺皮質激素濃度下降。
[0006] 噻奈普汀對重度抑郁癥有效，對抑郁癥長期療效優于氟西汀，且安全性高，不良反 應少，適合于老年抑郁癥，抗焦慮效果優于氟西汀[胡萌，李臻.2007.噻奈普汀藥理研究和 臨床應用進展.廣東醫學28(7) =1192-1193.]噻奈普汀對人體的作用特點包括：對心境紊 亂有一定作用，介于鎮靜性抗抑郁藥和興奮性抗抑郁藥之間；對軀體不適，尤其是對于焦慮 和心境紊亂有關的胃腸不適有明顯作用；對酒精中毒病人在戒酒期間出現的人格和行為紊 亂有一定作用；而且，噻奈普汀對下列方面無不良作用：睡眠和警覺；心血管系統；膽堿能 系統（無抗膽堿能癥狀）；藥物成癮。以上研究提示了 5-羥色胺再攝取促進劑（SSRE)在 臨床應用中的特點和優勢。
[0007] 甘松（NardostachyschinensisBatal.)是敗醬科甘松屬植物，具有理氣止痛，開 郁醒脾；外用祛濕消腫的功效，甘松已經報道的生物活性包括（1)作用于神經系統，如抗抑 郁、鎮靜和抗驚厥、抗帕金森和記憶恢復；（2)作用于心血管系統，如降血壓、抗心律失常、 抗心肌缺血、抗心血管損傷；(3)作用于呼吸系統，如增強耐缺氧能力；(4)抑菌；（5)抗肝 損傷等。甘松的化學成分包括倍半萜、三萜、環烯醚萜、香豆素、酚酸、黃酮等，倍半萜是其主 要成分，其中甘松新酮、馬兜鈴烯等研究報道較多，其它活性成分特別是少量或微量成分鮮 有報道，生物活性及相關機制還有待進一步發現。
【發明內容】
[0008] 本發明所要解決的技術問題在于提供甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合物。
[0009] 本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述甘甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合 物的制備方法。
[0010] 本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合物 的應用。
[0011] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0012] 甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合物 具有下述結構 < 式⑴式：
[0014]其中，
[0015]A:馬兜鈴烯-9 0 -醇（A: 1 (10)-馬兜鈴烯-9 0 -醇
[1(10)-aristolen-90 -01])；
[0016]B甘松酮（B:1 (10)，8(9)_ 二烯-2-馬兜鈴酮[1 (10)， 8(9)-dien-2-aristolone])；
[0017]C甘松香酮H(C:1 (2)，9(10)_ 二烯-8-馬兜鈴酮[1 (2)， 9 (10)-dien-8-arstolone])；
[0018]D3-氧代甘松香酮H
[0019](D:馬兜鈴烷-1⑵，9 (10)-二烯-3,8-二酮[aristol-1 (2)，9 (10) -dien-3， 8-dione])；
[0020]E3-羥基甘松香酮
[0021] (E:馬兜鈴烷-1-(2)，9(10)-二烯-30-醇[aristol-l(2)， 9 (10)-dien-3 0 -0l])〇
[0022] 優選的，上述甘松馬兜鈴烷型倍半萜類化合物，各所述馬兜鈴烷型倍半萜及其衍 生物的物理化學和波譜性質為：
[0023] 馬兜鈴稀-9 0 -醇[(1，10) -aristolen-9 0 _01，A]，淡黃色粉末（乙酸乙 酯）。UV(MeOH)Xnax:200nm;CD(c0? 05，Me0H)X(Ae) :215(-0. 21)、232 (+0. 30)、 332(-0. 56)、352(-0. 29)、378(-0. 71)nmJH-匪R(CDC13, 400MHz) :SH 5. 51 (lH，m，H-l)、 1. 94(2H，m，H-2)、1. 38(2H，m，H-3)、1. 70(1H，m，H-4)、0? 56(1H，d，J= 9. 2Hz，H-6)、 0? 77 (1H，m，H-7)、1. 28 (1H，m，H-8a)、2. 31 (1H，m，H-8 0 )、4. 2 7 (1H，m，H-9)、 1. 25 (3H，s，12-CH3)、1. 25 (3H，s，13-CH3)、1. 09 (3H，s，14-CH3)、0? 98 (3H，d，J= 6. 8Hz，15-CH3)、2. 59 (1H，brs，-OH) ;13C-NMR(CDC13, 100MHz) :Sc 116. 3 (C-l)、25. 3 (C-2)、 26. 6(C-3)、36. 8(C-4)、38. 6(C-5)、32. 7(C-6)、18. 2(C-7)、30. 6(C-8)、67. 4(C-9)、 145. 6(C-10)、18. 6(C-11)、23. 8(C-12)、16. 5(C-13)、29. 6(C-14)、15. 9(C-15);
[0024]甘松酮（nardostachone，B)，淡黃色油狀物（乙酸乙酯）。UV(MeOH)人max: 198、 228、329nm;CD(c0? 05，Me0H)X(Ae) :206(-6. 06)、237(+3. 35)、294(-0. 55)、355(+7. 70) nmjH-NMlUCDClh400MHz) :SH 5. 67(1H，s，H-l)、2. 31 ~2. 37(3H，overlapped,H-3,H-4)、 0. 86.lH，d，J= 7.6Hz，H-6)、1.49(lH，dd，J= 5.6,7.6Hz，H-7)、6.36(lH，dd，J= 5.6,9.6Hz，H-8)、6.09(lH，d,J= 9.6Hz，H-9)、0.86(3H，s, 12-CH3)、1.20(3H，s, 13-CH3)、 1. 08 (3H,s, 14-CH3), 1. 11 (3H,d,J= 6. 8Hz, 15-CH3) ； 13C-NMR(CDC13, 100MHz) : 8c 122. 7(C-1)、199. 8(C-2)、43. 3(C-3)、34. 0(C-4)、38. 1 (C-5)、36. 3(C-6)、28. 0(C-7)、 199. 8(C-8)、125.2 (C-9)，163. 1(C-10)、26. 2(C-ll)、14. 8(C-12)、29.0 (C-13)、 15. 3(C-14)、22. 2(C-15);
[0025] 甘松香酮H(kanshoneH，C)，無色針狀結晶（二氯甲烷）。UV(MeOH) 入nax:287、195nm;CD(c 0.05,Me0H)入（Ae):332(-7.91)、247( + 4.97)、 222( + 2. 32)、213( + 2. 46)、202( +l. 22)nm;iH-NMR(CDC1 3, 4 0 0MHz) :SH 6. 07(1H，dd，2. 0, 10. 0,H-l)、6. 12 (1H，ddd，1. 6, 5. 2, 9. 6,H-2)、2. 03 (1H，m，H-3a)、 2. 20 (1H,m,H-3 0 )，1. 98 (1H,m,H-4)、1. 35 (1H,d,J= 8. 0Hz，H-6)、1. 75 (1H,dd，J =1. 2, 8. 0Hz，H-7)、5. 67 (1H，s，H-9)、1. 20 (3H，s，12