甘松馬兜鈴酮b及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種植物提取物及其制備方法與應用，尤其是甘松馬兜鈴酮B及其制 備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 5-羥色胺轉運體（SERT)是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，約含630 個氨基酸殘基，其編碼基因（SLC6A4)分別位于7號和11號染色體上，由跨度約為35kb的 14個外顯子組成。SERT蛋白包含12-13個跨膜區，N端及C端位于胞質中，靠近N端處有 cAMP依賴性蛋白激酶結合位點，在第三與第四跨膜區之間有一位于細胞外的環狀部分，是 N-連接的糖基化位點。
[0003] SERT屬于Na+/Cl依賴型轉運蛋白，在中樞神經系統主要位于5-HT能神經元， SERT從神經突觸間隙中重新攝取5-HT進入突觸前神經元，直接影響突觸間隙5-HT濃度，改 變突觸后受體介導信號的數量和作用持續時間。在消化系統SERT主要位于腸粘膜上皮細 胞，重新攝取腸道黏膜層的嗜鉻細胞釋放的5-HT來調節胃腸功能。此外，SERT在血小板、 胎盤組織、骨髓、腎、肺、心、腎上腺、肝、甲狀旁腺、甲狀腺、胰腺等亦有分布，提示SERT參與 多種生理功能。
[0004] SERT是轉運5-HT的重要分子，在中樞神經系統與情緒、食欲、睡眠、記憶、學習等 許多生理心理功能相關，SERT及5-HT表達改變可引起焦慮、抑郁、強迫癥、恐懼癥，甚至精 神分裂癥，并與藥物成癮性密切相關；在胃腸道功能性疾病中SERT扮演了重要角色，5-HT 信號系統異常可導致胃腸道動力及分泌功能異常、內臟高敏感性，與慢性便秘、腸易激綜 合征、腹瀉及功能性消化不良等胃腸道功能性疾病密切相關。
[0005] SERT是臨床藥物研發的重要靶點。基于SERT靶點的經典抗抑郁藥多屬于選擇 性SERT抑制劑（SSRI)，如氟西汀（Fluoxetine)等；5-羥色胺再攝取促進劑（SSRE)則少 有報道，至今已報道SSRE有噻奈普汀（tianeptine)，別名達體朗（stablon)，其化學結構 屬三環類抗抑郁藥，臨床主要用于抗抑郁和抗焦慮。實驗研究發現噻奈普汀可促進5-HT 再攝取，在神經結構可塑性方面，噻奈普汀對應激/皮質酮誘導的海馬神經元樹突萎縮具 有預防作用，能夠對抗應激誘發的海馬前體細胞增殖、海馬體積下降和N-乙酰天冬氨酸濃 度下降，并防止杏仁核樹突過度增生。在神經興奮性方面，噻奈普汀能夠克服應激阻斷海 馬長時程增強作用，逆轉應激對海馬-前皮層突觸的抑制作用等。在神經保護方面，噻奈 普汀能夠降低海馬和顳葉皮層的細胞凋亡。在記憶功能方面，噻奈普汀對應激誘導空間 記憶損害具有阻斷作用，增加記憶保留，有助于注意力集中行為，拮抗酒精的有害作用等 (McEwenBS,OlieJP. 2005.Neurobiologyofmood,anxiety,andemotionsasrevealed bystudiesofauniqueantidepressant:tianeptine.MolecularPsychiatry10,525 -537)。此外，噻奈普汀能使中樞5-HT代謝物5-羥吲哚乙酸升高，推斷可能由于突觸前膜再攝 取-5-HT增加后，神經內5-HT分解代謝相應增高有關；噻奈普汀可作用于下丘腦-垂體-腎 上腺軸，使下丘腦皮質激素釋放因子及垂體前葉腎上腺皮質激素濃度下降。
[0006] 噻奈普汀對重度抑郁癥有效，對抑郁癥長期療效優于氟西汀，且安全性高，不良反 應少，適合于老年抑郁癥，抗焦慮效果優于氟西汀（胡萌，李臻.2007.噻奈普汀藥理研究和 臨床應用進展.廣東醫學28(7) =1192-1193.)噻奈普汀對人體的作用特點包括：對心境紊 亂有一定作用，介于鎮靜性抗抑郁藥和興奮性抗抑郁藥之間；對軀體不適，尤其是對于焦慮 和心境紊亂有關的胃腸不適有明顯作用；對酒精中毒病人在戒酒期間出現的人格和行為紊 亂有一定作用；而且，噻奈普汀對下列方面無不良作用：睡眠和警覺；心血管系統；膽堿能 系統（無抗膽堿能癥狀）；藥物成癮。以上研究提示了 5-羥色胺再攝取促進劑（SSRE)在 臨床應用中的特點和優勢。
[0007] 甘松（NardostachyschinensisBatal.)是敗醬科甘松屬植物，具有理氣止痛， 開郁醒脾；外用祛濕消腫的功效，甘松已經報道的生物活性包括：（1)作用于神經系統，如 抗抑郁、鎮靜和抗驚厥、抗帕金森和記憶恢復；（2)作用于心血管系統，如降血壓、抗心律失 常、抗心肌缺血、抗心血管損傷；（3)作用于呼吸系統，如增強耐缺氧能力；(4)抑菌；（5)抗 肝損傷等。甘松的化學成分包括倍半萜、三萜、環烯醚萜、香豆素、酚酸、黃酮等，倍半萜是其 主要成分，其中甘松新酮、馬兜鈴烯等研究報道較多，其它活性成分特別是少量或微量成分 鮮有報道，生物活性及相關機制還有待進一步發現。
【發明內容】
[0008] 本發明所要解決的技術問題在于提供一種甘松馬兜鈴酮B。
[0009] 本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述甘松馬兜鈴酮B的制備方法。
[0010] 本發明所要解決的另一技術問題在于提供上述甘松馬兜鈴酮B的應用。
[0011] 為解決上述技術問題，本發明的技術方案是：
[0012] -種甘松馬兜鈴酮B(nardoaristolonesB)，具有如下結構通式（I)，
[0013]
[0014] 優選的，上述甘松馬兜鈴酮B，其物理化學和波譜性質：無色結晶（乙酸乙 酯），UV(MeOH)入nax:206、228、250、308、334nm;CD(c0.05，Me0H)A(Ae):335(-1.74)、 310(-1. 09)、278(-l. 99)、231 (+1. 35)nmJH-匪R(CDC13, 400MHz) :S" 6. 24(1H，s，H-1)、 2.30(lH，dd，J= 13.6，18.2Hz，H-3a)、2.43(lH，dd，J= 4.8，18.2Hz，H-30)、 2.47(lH，m，H-4)、1.84(lH，d，J= 5.6Hz，H-6)、2.01(lH，d，J= 5.6Hz，H-7)、 1. 16 (3H，s，n-CH3)、1. 20 (3H，s，12-CH3)、1. 24 (3H，s，13-CH3)、1. 13 (3H，d，J= 6. 4Hz，14-CH3) ;13C-匪R(CDC13, 100MHz) :Sc 123. 5(C-1)、199. 9(C-2)、42. 3(C-3)、 35. 5(C-4)、44. 3(C-5)、42. 3(C-6)、40. 2(C-7)、201. 5(C-8)、165. 1 (C-9)、32. 1 (C-10)、 17. 7(C-11)、28. 9(C-12)、20. 8(C-13)、15. 8(C-14)。
[0015] 優選的，上述甘松馬兜鈴酮B，其化學結構特點：屬于降馬兜鈴烷型倍半萜，具有 3/5/6環系統，不同于馬兜鈴烷型3/6/6環系統，2、8位-酮羰基取代，1、9_位形成雙鍵。
[0016] 上述甘松馬兜鈴酮B的制備方法，具體步驟如下：
[0017] (1)甘松根莖用70% (v/v)乙醇浸提3次，每次48小時，合并提取液，減壓濃縮， 得粗提物浸膏；然后用70 %乙醇熱提上述藥渣3次，每次2小時，合并提取液，減壓濃縮，再 次得粗提物浸膏；合并兩次粗提物浸膏獲得粗提物總浸膏；
[0018] (2)所得粗提物總浸膏經水分散后，分別用等體積的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇依 次萃取，分別得到石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水層；
[0019] (3)將石油醚部位經硅膠柱色譜，石油醚：乙酸乙酯=100:0(100:0指100%石油 醚洗脫情況）-100:50溶劑系統梯度洗脫，得22個流份Fr. 1-22 ;
[0020] (4)其中，石油醚：乙酸乙酯=100:5-100:7溶劑洗脫流份一一流份Fr. 9經反復硅 膠柱層析，石油醚：乙酸乙酯=100:0 (100:0指100 %石油醚洗脫情況）-100:10梯度洗脫， 分離得到甘松馬兜鈴酮B。
[0021] 上述甘松馬兜鈴酮B在制備促進5-羥色胺轉運體（SERT)活性藥物方面的應用。
[0022] 上述甘松馬兜鈴酮B在制備治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、強迫癥、神經退行 性疾病、藥物成癮性或消化系統功能紊亂疾病的藥物方面的應用。
[0023] 上述消化系統功能紊亂疾病包括慢傳輸性便秘、腸道易激綜合征和/或功能性腹 脹