用于制備4-氨基-1-((1s，4r，5s)-2-氟-4，5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基)-1h-嘧啶-2 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及用于制備4-氨基-1- ((1S，4R，5S) -2-氟-4, 5-二羥基-3-羥甲基-環 戊-2-烯基）-1H-嘧啶-2-酮及其中間體的方法。
【背景技術】
[0002]在美國專利吣.7,405,214 中公開了4-氨基-1-((13,41?，53)-2-氟-4,5-二羥 基-3-羥甲基-環戊-2-烯基）-lH-嘧啶-2-酮（RX-3117)，
[0003]
[0004] 所述專利描述了合成方法以及治療方法。在美國專利No. 7, 405, 214中所述的方 法包括總共11個步驟來從D-核糖合成（3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2, 2-二甲基-6-三 苯甲氧基甲基-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[1，3]二氧雜環戊烯-4-基氧基）-二苯基硅 燒，其是用于合成4_氛基-1- ((1S，4R，5S) _2_氣_4, 5_二羥基_3_輕甲基-環戊_2_稀 基）-lH-嘧啶-2-酮的重要中間體。美國專利No. 7, 405, 214使用昂貴的催化劑，這提出了 對實現工廠生產的挑戰。
[0005] 發明概述
[0006] 本發明公開了經過（3R，4R，6aR)-叔丁基-(5-氟-2，2-二甲基-6-三苯甲氧基甲 基_4,6a_二氛_3aH_環戊二稀并[1，3]二氧雜環戊稀_4_基氧基）-二苯基硅烷來制備 4_氨基-1- ((1S，4R，5S) -2-氟-4, 5-二羥基-3-羥甲基-環戊-2-烯基）-1H-嘧啶-2-酮 的短路線。分別地描述了所述方法的每個步驟，并且可認為本發明是單獨步驟的任意一個 或步驟在一起的任意組合。
[0007] 在實施方案中，本發明是通過使4-氨基-l-(3aS，4S，6aR)-5-氟_2,2_二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基） 嘧啶-2(1H)-酮（12)與酸（例如HC1)反應來制備4-氨基-1-((15,41?，55)-2-氟-4,5-二 羥基-3-(羥甲基）-環戊-2-烯-1-基）-嘧啶-2(1H)_酮（13)的方法。
[0008] 所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aR，4R，6aR) -5-氟-2, 2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基 甲磺酸酯（11)與胞嘧啶反應來制備4-氨基-1-(3&3,43,6 &1?)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-4-基）嘧 啶-2(1H)-酮（12)。
[0009] 所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aS，4R，6aR) -5-氟-2, 2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-醇 (10) 與1^(：1反應來制備（3&1?，41?，6&1?)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4， 6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-4-基甲磺酸酯（11)。
[0010] 所述方法的一些實施方案可包括通過對叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-氟_2,2_二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（9)進行脫保護來制備（3&3,41?，6&1?)-5-氣-2,2-二甲基-6-((二苯甲 氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-醇（10)。
[0011] 所述方法的一些實施方案可包括通過使叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5-碘_2,2_二 甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][l，3]二氧雜環戊 烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（8)與NFSI(N-氟苯磺酰亞胺）反應來制備叔丁基（（(3aR， 4R，6aR)-5-氟-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基）氧基）二苯基硅烷（9)。
[0012] 所述方法的一些實施方案可包括通過將叔丁基（（(3aR，4R，6aR)-5_碘_2,2_二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（8)轉化為硼酸中間體，然后水解并與1-氯甲基-4-氟_1，4_二氮雜雙 環[2. 2. 2]辛烷雙（四氟硼酸鹽）（Sele_flllO:r_ )反應來制備（3&3,41?，6&1?)-5-氟-2， 2-二甲基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊 烯-4-醇（9)。在一些實施方案中，硼酸中間體為[(3aR，6S，6aR)-6-[叔丁基（二苯基）甲 硅烷基]氧基_2,2_二甲基_4_(三苯甲氧基甲基）-6,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1， 3]二氧雜環戊烯-5-基]硼酸（9c-l)，并且通過叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基） 氧基）二苯基硅烷（8)與硼酸三甲酯的反應來制備。在一些實施方案中，硼酸中間體為 [(3aR，6S，6aR) -2，2-二甲基-5- (4,4, 5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷-2-基）-4-(三 苯甲氧基甲基）_6,6a_二氫_3aH_環戊二稀并[d] [1，3]二氧雜環戊稀_6_基]氧基-叔 丁基-二苯基硅烷（9c-2)，其通過使叔丁基（（(3aR，4R，6aR) -5-碘-2，2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-4-基）氧基） 二苯基硅烷（8)與4,4,5,5_四甲基_1，3,2_二氧雜環戊硼烷反應來制備。
[0013] 所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aS，4R，6aR) -5-碘-2, 2-二甲 基_6_((三苯甲氧基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-醇 (7)與t-BDPSCl反應來制備叔丁基（（(3&1?，41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧 基）甲基）-4,6a-二氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-基）氧基）二苯基 硅烷（8)。
[0014] 所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aR，6aR)-5_碘_2,2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-3aH-環戊二烯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-4(6aH)_酮（6)與CeCljP 似8114反應來制備（3&3,41?，6&1?)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）-4,6 &-二 氫-3aH-環戊二烯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-4-醇（7)。
[0015] 所述方法的一些實施方案可包括通過氧化（1R，4S，5S)-2-碘-4, 5-亞異丙基二氧 基-l-(三苯甲氧基甲基）環戊-2-烯醇（5)來制備（3aR，6aR)-5-碘-2,2-二甲基-6-((三 苯甲氧基）甲基）-3aH-環戊二烯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-4(6aH)_酮（6)。氧化可使用 例如重絡酸吡啶.纖（pyridiniumdichromate，PDC) 〇
[0016] 所述方法的一些實施方案可包括通過使l-((4S，5S)-5-(2,2-二碘乙烯基）-2， 2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基）-2-(三苯甲氧基）乙酮（4)與n-BuLi反應來制備 (lR，4S，5S)-2-碘_4,5_亞異丙基二氧基-1-(三苯甲氧基甲基）環戊-2-烯醇（5)。
[0017] 所述方法的一些實施方案可包括通過氧化1-((41?，53)-5-(2,2-二碘乙烯基）-2， 2-二甲基-1，3-二氧雜環戊烷-4-基）-2-(三苯甲氧基）乙醇（3)來制備1-((4S， 5S) -5- (2, 2- 二鵬乙烯基）-2, 2- __甲基-1，3- 二氧雜環戊燒_4-基）(二苯甲氧基）乙 酮（4)。氧化步驟可例如用重鉻酸吡啶鑛（roc)來進行或者通過使用二異丙基碳二亞胺、P比啶、三氟乙酸（CF3C00H)和次氯酸鈉（NaOCl)的斯韋恩氧化（Swernoxidation)來進行。
[0018] 所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aR，6aR)-2, 2-二甲基-6-((三苯甲氧 基）甲基）四氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環戊烯-4-醇⑵與碘仿反應來制備1-((4R， 5S) -5- (2, 2- 二鵬乙烯基）-2, 2- __甲基-1，3- 二氧雜環戊燒_4-基）(二苯甲氧基）乙 醇⑶。
[0019]所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aR，6aR) -6-(羥甲基）-2，2-二甲基四 氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環戊烯-4-醇（1)與三苯甲基氯反應來制備（3aR，6aR)-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）四氫呋喃并[3,4-(1][1，3]二氧雜環戊烯-4-醇（2)。
[0020] 所述方法的一些實施方案可包括通過使（3aR，6aR)-6-(羥甲基）-2,2-二甲基四 氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環戊烯-4-醇（1)與三苯甲基氯反應來制備（3aR，6aR)-2， 2-二甲基-6-((三苯甲氧基）甲基）四氫呋喃并[3,4-(1][1，3]二氧雜環戊烯-4-醇（2)。
[0021] 所述方法的一些實施方案可包括例如通過使D-核糖與2,2_二甲氧基丙烷反應或 者通過在酸的存在下使D-核糖與丙酮反應來制備（3aR，6aR) -6-(羥甲基）-2, 2-二甲基四 氫呋喃并[3,4-d][l，3]二氧雜環戊烯-4-醇（1)。
[0022] 通過以下說明和非限制性實施例，本發明的其他目的和優點以及一些優選實施方 案的結構和功能將變得明顯。
[0023] 發明詳述
[0024] 以下詳細地討論了本發明的一些實施方案。在描述一些實施方案中，為了清楚的 目的而使用了特定術語。然而，本發明并不旨在受限于所選擇的特定術語。雖然討論了特 定的示例性實施方案，但是應理解，這僅是為了舉例說明的目的。相關領域技術人員應承 認，在不脫離本發明的精神和范圍的情況下，可使用其他組分和構造。本文中引用的所有 參考文獻均通過引用并入本文，如同其各自單獨地并入。本申請要求保護美國臨時申請 No. 61/800, 475的權益，其通過引用以其整體并入本文。
[0025] 已知核苷是DNA和RNA大分子中的亞基，并且除了其在細胞生物合成途徑中的功 能之外，其還在神經傳遞（Baldwin，S.A. ;Mackey，J.R. ;Cass，C.E. ;Young，J.D.Mol.Med. Today1999,5,216)和心血管活動（Shryock，J.C. ;Belardinelli，L.Am.J.Cardiol. 1997， 79, 2)中發揮作用并且作為信號傳導分子（Schachter，J.B. ;Yasuda，R.P. ;Wolfe， B.B.CellSignaling1995, 7. 659)發揮作用。核苷及其類似物用于治療癌癥、抗病毒感染 和AIDS。例如，吉西他濱（Giessrigl，B?等.HumanMolecularGenetics，2012,21(21)， 4615-4627 ；Hertel,L.ff. ；Kroin,J.S. ；Misner,J.ff. ；Tustin,J.M.J.Org.Chem. 1988, 53, 2406 ;Plunkett，W. ;Huang，P. ;Ganghi，V.NucleosidesNucleotides，1997,16,1261) 被批準用于治療胰腺癌并且AZT(3'-疊氮基-2' 3'-雙脫氧胸苷）被批準用于治療 HIV(人類免疫缺陷病毒）。其他實例包括FMAU((氟-L-阿拉伯呋喃糖基）-5_甲基尿 啼啶，克來夫定（〇16￥11(1；[116))(町6匕6，1.1.等.0111'代1^1^(1；[(^11&1'1]1&〇6111：；[0&18,2012， 5(1)，38-46 ;Chu，C.K?等.Antimicrob.AgentsChemother.，1995,6,979)、FIAC(非西 他濱，（氣L-阿拉伯咲喃糖基）_5_ 鵬胞啼啶）（Prichard，Mark.;AntiviralResearch， 2006,71(1)，1-6)、卩1^(阿洛夫定，3'-氟-胸苷）（厶8&以&1，11.1(.出1^吐6^，1(.1 ; Buckheit,R.ff. ；Parang,K.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2012,22 (17)， 5451-5454 ；Balzarini,J. ;Baba，ML，Pauwels，R.，Herdewijn，P.，DeClercq,E.Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 2847)、F-ddC(2, 3-二脫氧-2-氟-0 -d-蘇-呋喃戊糖基）-胞嘧啶， 2-氟雙脫氧胞苷）（Okabe，M. ;Sun，R.-C;Zenchoff，G.B.J.Org.Chem. 1991，56,4392)以 及SFDC(l-(2-脫氧-2-C-氟甲基阿拉伯呋喃糖基）胞嘧啶）（YoshimuraY. ;Saitoh，K.; Ashida,N.；SakataS. ;Matsuda，A.BioorganicMed.Chem.Lett.，1994,4,721) 0
[0026] 核苷可分為兩個主要亞型，N_核苷和C_核苷，其中糖部分的異頭碳與堿基之間分 別通過堿基的氮或碳來連接。此外，其中糖環氧被硫、磷、氮和碳替換的核苷分別稱為硫代 核苷（丫〇1?)5^1]1&，]\135〇11:116818,2000，1637)、磷代核苷（￥&1]1&811；[七&，]\1;1(&1:〇，￥.;3112111<:;[， K. ；Reddy,P.M. ；0shikawa,T.Abstractsof29thCongressofHeterocyclicChemistry, 1998,461)、氣雜核昔（Yokoyama，M. ;Momotake，A.Synthesis，1999,1541)和碳環核昔 (Akella,LakshmiB. ；Vince,RobertFromTetrahedron(1996),52(25),8407-8412 ； Crimmins,M.T.Tetrahedron，1998, 54,9229)0
[0027] 從天然來源分離的瓶菌素A(neplanocinA)和（_)芒霉素（(-)aristeromycin) 是碳環核苷亞家族的成員。盡管其強大的抗病毒活性，但是僅對這些核苷進行了有限的結 構活性關系（SAR)研究。該不足的主要原因是在制備D-碳環糖中的合成困難，因此主要在 堿基部分上進行了修飾。
[0028] 合成碳環糖的常規方法具有路線長的缺點，其不允許大規模制備。例如，在2000 年，Chu組在8個步驟中將D-甘油醛轉化為E-烯烴（一種中間體）。該中間體經歷分子 內親核取代以提供氟-環戊稀框架（Gumina，G. ;Chong，Y. ;Choi，Y.Chu，C.K.0rg.Lett.， 2000,2，1229)。使用類似的中間體來給出1，6-二烯，所述1，6-二烯烴歷使用Grubbs催 化劑的環環化易位（ringcyclizationmetathesis，RCM) (Chong，Y. ;Gumina，G. ;Chu， C.K.Tetrahedron:Asymmetry，2000,1 1，4853)。在 2005 年，Schmeller和Yin(Yin.X.-Q.; Schneller，S