一種咪唑并吡啶類化合物與在制備pi3k抑制劑中的應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，具體涉及一種咪唑并吡啶類化合物與在制備PI3K抑制劑 中的應用。
【背景技術】
[0002] PI3K是一個脂激酶家族。根據其功能和序列同源性，PI3K被分為三種類型（1、11 和III)，其中了解最為全面的為I型PI3K。基于信號通路和調節蛋白的不同，I型PI3K又 可以進一步分為IA型和IB型。IA型PI3K包括PI3Ka、PI3K0、和PI3KS，它們以異二聚 體存在，每一個異二聚體由一個催化亞基（pll〇a、pllOP、或pllOS)和一個調節亞基組 成，其信號轉導通常由受體絡氨酸激酶（RTK)介導。而IB型PI3KY信號通過G蛋白偶聯 受體介導，并由能與不同于IA亞型的調節亞基聯系的pllOy催化域組成。P13K在包括細 胞周期調節、增殖、存活、凋亡和迀移等多個細胞過程的調節中起著重要作用，是癌癥、糖尿 病和免疫炎癥等疾病的分子機理的重要組成部分。
[0003] PI3K基因突變和擴增在癌癥中頻繁發生以及PTEN在癌癥中缺失等都提示PI3K與 腫瘤發生的密切關系。由于PI3K位于多個重要信號轉導通路的關鍵性信號位置，已成為抗 癌藥物研發的新靶點。在癌癥中主要的P13K同工型為I型P13K。IA型P13K被RTK或Ras 激活后催生成磷脂酰肌醇-3, 4, 5-三磷酸
[0004](phosphatidylinosnol-3, 4, 5-triphosphate，PIP3)，從而作為細胞內第二信使 激活下游靶標Akt，對腫瘤細胞發展、增殖、存活和生長起著重要的調控作用。
[0005]PI3Ky與PI3KS這兩個亞型主要表達于免疫相關細胞中，并參與炎癥應答進程， 在獲得性免疫和固有免疫系統中各自發揮著關鍵的調控作用。P13KS在B細胞成熟、T細 胞激活、嗜中性粒細胞迀移中發揮著重要作用，并參與巨噬細胞、樹突細胞和NKT-細胞等 自身免疫疾病相關的白細胞的激活。P13KS突變型小鼠的B細胞信號傳導具有特定缺陷， 其導致B細胞發育障礙以及抗原刺激后的抗體反應降低。P13KY參與趨化因子信號轉導調 控，其活性對T細胞激活與分化至關重要。此外，P13Ky在嗜中性粒細胞中調節R0S的生 成，并調節巨噬細胞和嗜中性粒細胞的迀移，其缺失會導致巨噬細胞和嗜中性粒細胞朝向 發炎位點的募集障礙以及T細胞活化障礙。基于PI3K和炎癥及自身免疫性疾病的密切關 系，PI3K已成為令人矚目的抗炎藥物研發的新靶點。
【發明內容】
[0006] 為了克服現有技術的不足和缺點，本發明的首要目的在于提供一種咪唑并吡啶類 化合物。
[0007] 本發明的另一目的在于提供上述咪唑并吡啶類化合物的制備方法。
[0008] 本發明的再一目的在于提供上述咪唑并吡啶類化合物在制備PI3K抑制劑中的應 用。
[0009] 本發明的目的通過下述技術方案實現：
[0010] 一種咪唑并吡啶類化合物，為式I化合物或其藥學上可接受的鹽，以及所述的式I 化合物或其藥學上可接受的鹽的溶劑化合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其 任意比例的混合物，包括外消旋混合物；
[0011]
[0012] 其中，Ar為取代或未取代的芳基或者芳雜基，所述的取代的芳基或者芳雜基可任 意地被一個或者多個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、羥基和氰基；
[0013] 札為-11、鹵素、羥基、氰基或(：2~(：6炔基；
[0014] RA-HSCfCe烷基；
[0015] 所述的芳基是指有一個環或者多個稠環組成的含有6~14個環碳原子的碳環烴 基，其中至少一個環是芳族環，例如苯基；
[0016] 所述的雜芳基是指具有6個環原子的單環芳族經基，例如P比啶基；
[0017] 所述的鹵素或鹵代是指氟、氯、溴或碘；
[0018] 所述的羥基是指-0H基團；
[0019] 所述的氰基是指-CN基團；
[0020] 所述的C2~C6炔基是指具有2~6個碳原子的炔基，炔基的例子包括但不限于乙 炔基、2-丙炔基和2-丁炔基；
[0021] 所述的烷基是指具有1~6個碳原子的烷基，烷基的例子包含但不限于甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基；
[0022] 所述的咪唑并吡啶類化合物優選為具有A、B或C所示結構的化合物：
[0023]
[0024] 或其藥學上可接受的鹽，以及所述的具有A、B或C所示結構的化合物或其藥學 上可接受的鹽的溶劑化合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或其任意比例的混合 物，包括外消旋混合物；
[0025] 所述的咪唑并吡啶類化合物的制備方法，包含如下步驟：
[0026] (1)在催化劑對甲苯磺酸的作用下，2-氨基-5-溴-異煙酸甲酯和2, 5-己二酮反 應，得到5-溴-2-(2, 5-二甲基吡咯-1-基）-異煙酸甲酯；
[0027] (2)在催化劑四（三苯基膦）鈀的作用下，步驟⑴制得的5-溴_2_(2, 5-二甲基 吡咯-1-基）_異煙酸甲酯與Ar-B(0H)2進行suzuki反應，得到產物1 ;
[0028] (3)在堿性條件下，步驟（2)制得的產物1進行水解反應，得到產物2 ;
[0029] (4)在縮合劑EDCI的作用下，步驟（3)制得的產物2與N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽 進行縮合反應，制得產物3 ;
[0030] (5)步驟⑷制得的產物3與格式試劑R2MgBr反應，得到產物4 ;
[0031] (6)在催化劑鈦酸四乙酯的作用下，步驟（5)制得的產物4與（R)-叔丁基亞磺酰 胺進行催化縮合反應，得到產物5 ;
[0032] (7)在還原劑L-三仲丁基硼氫化鋰的作用下，步驟（6)制得的產物5進行還原反 應，得到產物6 ;
[0033] (8)步驟（7)制得的產物6與鹽酸羥胺和三乙胺反應，得到產物7 ;
[0034] (9)在堿性條件下，步驟（8)制得的產物7與氯乙醛進行環化反應，得到產物8 ;
[0035] (10)在酸性條件下，步驟（9)制得的產物8脫掉叔丁基亞磺酰基，得到產物9 ;
[0036] (11)在DIPEA的作用下，步驟（10)制得的產物9與4-氨基-6-氯-吡啶-5-氰 基反應，制得產物10,即為&為-H的咪唑并吡啶類化合物；
[0037] (12)步驟（11)制得的產物10與含有鹵素、羥基、氰基或C2~(：6炔基的化合物進 行反應，得到化合物11，即為&為鹵素、羥基、氰基或C2~C6炔基的咪唑并吡啶類化合物；
[0038] 所述的咪唑并吡啶類化合物的合成路線如下所示：
[0039]
[0040] 所述的咪唑并吡啶類化合物在制備PI3K抑制劑中的應用；
[0041] 所述的咪唑并吡啶類化合物在制備治療PI3K介導的疾病的藥物中的應用；
[0042] 優選的，所述的咪唑并吡啶類化合物在制備治療癌癥、糖尿病和/或免疫炎癥藥 物中的應用；
[0043] 所述的藥物可含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑；
[0044] 所述的藥物包括多種臨床藥物劑型，如片劑、注射液、脂質體納米粒、控釋劑等；
[0045] 一種PI3K抑制劑，包含上述咪唑并吡啶類化合物；
[0046] 一種治療PI3K介導的疾病的藥物，包含上述咪唑并吡啶類化合物；
[0047] 本發明的化合物對PI3KS具有選擇性，該化合物為PI3KS的選擇性抑制劑；所述 的"PI3KS的選擇性抑制劑"，意指化合物結合或抑制PI3KS亞型的親和力或效能相較于 PI3K其它亞型（即PI3Ka、PI3K0或PI3Ky)較大。本發明的化合物對PI3KS的選擇性 可為至少約400倍、至少約800倍或至少約1000倍。
[0048] 本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：
[0049] 本發明中的化合物可以抑制PI3K的活性，可以應用于制備適用于治療與PI3K活 性相關的疾病，包括（例如）炎性病癥、免疫基病癥、癌癥以及其它疾病。
【具體實施方式】
[0050] 下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。
[0051] 實施例1
[0052] 化合物A: (S) -4-氨基-6_【1- (3-氯-6-本機-咪唑并【1，2-a】吡啶-7-基）-乙 基氨】-嘧啶-5-氰基，合成路線如下所示：
[0053]
[0054] (1) 5-溴-2- (2, 5-二甲基吡咯-1-基）-異煙酸甲酯
[0055] 2-氨基-5-溴-異煙酸甲酯（10克，43. 2毫摩爾）和2, 5-己二酮（5. 4克，47. 5 毫摩爾）溶解在1〇〇毫升甲苯（Toluene)中，加入對甲苯磺酸（Ts0H，93毫克，0.43毫摩爾） 后用分水器回流過夜。冷卻至室溫后濃縮干，殘留物加入水中，室溫攪拌15分鐘，過濾得到 棕色固體標題產物（12.05克）。收率：90.22%，]\^(111/2)=311.0[]\1+扣 +312.1[]\1+2扣 +。
[0056] (2) 2- (2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-5-苯基-異煙酸甲酯
[0057] 取步驟⑴所得產物（12. 05克，38. 98毫摩爾），苯硼酸（7. 13克，58. 46毫摩 爾）溶解在100毫升二氧六環（Dioxane)和5毫升水混合溶劑中，氮氣保護條件下加入四 (三苯基膦）鈀（0.45克，0.39毫摩爾）和碳酸鉀（10. 77克，77. 96毫摩爾），100°C反應 過夜，濃縮后通過柱層析分離得到棕色固體標題產物（8. 4克），收率：70. 35%，MS(m/z)= 307.l[M+H]+〇
[0058] (3) 2- (2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-5-苯基-異煙酸
[0059] 取步驟⑵所得產物（8. 4克，27. 42毫摩爾）溶解在40毫升甲醇（MeOH)和10 毫升水中，加入氫氧化鈉（3. 29克，82. 25毫摩爾），室溫反應4小時。反應液用水稀釋，用 3摩爾/升鹽酸調節pH至酸性，過濾后所得固體即為標題產物（6. 2克）。收率：77. 35%，MS(m/z) = 293.l[M+H]+〇
[0060] (4) 2-(2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基-吡啶甲酰胺
[0061] 取步驟（3)所得產物（6. 2克，21. 21毫摩爾），N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽（3. 1克， 31. 81毫摩爾）和EDCI(4. 88克，25. 45毫摩爾）溶解在二氯甲烷（DCM)中，零度下加入三 乙胺（Et3N，8. 58克，84. 84毫摩爾），室溫反應過夜，濃縮后通過柱層析分離得到棕色油狀 物（5. 8 克），收率：81. 57%，MS(m/z) = 336. 1[M+H]+。
[0062] (5)1-【2-(2, 5-二甲基-吡咯-1-基）-5-苯基-吡啶-4-基】乙酮
[0063] 取步驟（4)所得產物（5. 8克，17. 29毫摩爾）溶解在40毫升干燥四氫呋喃（THF) 中，0°C下加入甲基溴化鎂（MeMgBr，12. 68毫升，38. 04毫摩爾）。室溫反應3小時，飽和氯 化銨水溶液淬滅后用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后濃縮，柱 層析分離得到棕色固體標題產物（3. 0克），收率：59. 76%，MS(m/z) = 291. 1 [M+H]+。
[0064] (6) (R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{1-【2_(2,5_二甲基-吡咯-1-基）-5_苯 基-吡啶-4-基】亞乙級}-酰胺
[0065] 取步驟（5)所得產物（3. 0克，10. 33毫摩爾）和（R)-叔丁基亞磺酰胺（1. 5克， 12. 39毫摩爾）溶解在20毫升干燥四氫呋喃（THF)中，加入鈦酸四乙酯（Ti(0Et)4)。回流 反應過夜，反應液冷卻至室溫，乙酸乙酯稀釋后倒入水中，過濾，濃縮干后柱層析分離得到 黃色油狀物標題產物（3. 5克），收率：86. 10%，MS(m/z) = 394. 2 [M+H]+。
[0066] (7) (R)-{(S)_1-【2_(2,5_ 二甲基-吡咯-1-基）_5_ 苯基-吡啶-4-基】-乙 基} -2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺
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