手性nd-322，nd-364或nd-364亞砜類似物及其制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明屬于化學合成技術領域，特別涉及手性ND-322,ND-364或ND-364亞砜類似 物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 基質金屬蛋白酶是鋅離子依賴性肽鏈內切酶，其功能為調節細胞為基質。病理狀 態下，與腫瘤生長，腫瘤轉移，血管新生，關節炎，結締組織病，炎癥，心血管疾病，神經病變 和自身免疫病有關。到目前為止，已發現超過26個亞型，其中，明膠酶與多種疾病相關，弓丨 起了高度重視。其中，ND-322與ND-364為有效的選擇性明膠酶抑制劑。但是已報道的化 合物為消旋體，結構式如下：
[0003]
[0004] 現有技術中已報道的制備方法只涉及消旋體ND-322與ND-364的合成，不能制備 光學活性的ND-322與ND-364，以及ND-364亞砜類似物，現有技術中也沒有公開關于光學活 性的ND-322與ND-364,以及ND-364亞砜類似物以及制備的啟示。
【發明內容】
[0005] 本發明提供了手性ND-322，ND-364或ND-364亞砜類似物以及制備方法，該方法工 藝簡單、成本低、產率較高，適宜工業化生產。
[0006] 本發明的技術方案如下：
[0007] 本發明所述的手性ND-322，ND-364或ND-364亞砜類似物分別為：
[0008] (S) - (4- (4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨鹽酸鹽（8)、
[0009] (R) -4- (4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽酸鹽（9)、
[0010] (3)4-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12)、
[0011] 0?)4-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13)、
[0012]N-(4-(4-((S)-(((S)_環硫乙烷-2-基）甲基）亞磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（16)、
[0013]N-(4-(4-((R)-(((S)_環硫乙烷-2-基）甲基）亞磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（17)、
[0014]N-(4-(4-((S)-(((R)_環硫乙烷-2-基）甲基）亞磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（18)、
[0015]N- (4- (4- ((R) - (((R)-環硫乙烷-2-基）甲基）亞磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（19)。
[0016] 結構式如下：
[0017]
[0018] 手性ND-322,ND-364或ND-364亞砜類似物的制備方法：
[0019] 1. (S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨鹽酸鹽（8) 和（R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽酸鹽（9)的制備方法，步 驟如下：
[0020] (1) (R)-縮水甘油與對甲苯磺酰氯發生氯磺化反應反應得化合物2 ;
[0021] 化合物2
[0022] (2)再與對羥基苯硫酚反應得化合物3,此步驟，巰基與（R)-縮水甘油的C-3發生 親核取代反應，立體結構保持；
[0023]化合物3
[0024] (3)在無機堿碳酸銫的存在下，與對氟硝基苯反應和形成環氧乙烷一步完成得化 合物4;
[0025] 化合物4
[0026] (4)酸性條件下，鋅粉還原硝基后，堿化后，直接加入B0C酸酐保護氨基得化合物 5 ；
[0027] 化合物5
[0028] (5)之后經過硫氧化得化合物6 ;
[0029] 化合物6
[0030] (6)環氧乙烷轉化成環硫乙烷得化合物7 ;
[0031] 化合物7^
[0032] (7)N_Boc脫保護得終廣物（S) - (4_ (4_ ((環硫乙燒_2_亞甲基）橫醜基）苯氧基） 苯基）苯氨鹽酸鹽（8);環氧乙烷轉化成環硫乙烷時，立體構型發生反轉；
[0033] (8)終產物（R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽酸鹽（9) 和（S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨鹽酸鹽⑶的制備 方法類似，只是起始原料是（S)-縮水甘油。
[0034] 根據本發明優選的：（S)-(4-(4_((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基） 苯氨鹽酸鹽（8)和（R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽酸鹽（9) 的制備方法，具體制備步驟如下：
[0035] (1) (S)-氧化乙烯-2-亞甲基4-甲基苯磺酸酯⑵的制備
[0036] 對甲苯磺酰氯溶于重蒸的二氯甲烷，將（R)-縮水甘油加入溶液。0°C下，將三乙胺 滴加到反應液中，反應2-5小時，蒸干，過柱。得白色（S)-氧化乙烯-2-亞甲基4-甲基苯 磺酸酯固體；其中，對甲苯磺酰氯與（R)-縮水甘油的摩爾比例為;
[0037] (2) (R)-2-羥基-3-((4-羥苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯（3)的制備
[0038] (S)-氧化乙烯-2-亞甲基4-甲基苯磺酸酯，4-巰基苯酚溶于無水二氯甲烷， 在〇°C下滴加三乙胺。滴加完畢后，撤掉冰浴，室溫反應4-5小時，蒸干，過柱；得白色 (R)-2-羥基-3-((4-羥苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯固體；其中，（S)-氧化乙烯-2-亞 甲基4-甲基苯磺酸酯與4-巰基苯酚的摩爾比例為1:1-2:3 ;
[0039] (3) (R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）環氧乙烷⑷的制備
[0040] 將（R)-2-羥基-3-((4-羥苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯溶于無水二甲基 甲酰胺，室溫下，4-硝基苯酚和碳酸銫加入到反應液中，反應10-15小時；加入適量水，乙 酸乙酯萃取，有機層由飽和氯化鈉溶液洗三遍，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，過柱；得淡 黃色油狀（R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）環氧乙烷；其中，（R)-2-羥 基-3- ((4-羥苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯與4-硝基苯酚的摩爾比例為1:1-1:2 ;
[0041] (4)叔丁基（R) - (4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸 酯（5)的制備
[0042] 將（R)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）環氧乙烷溶于無水四氫呋 喃。冰浴，加入鋅粉，滴加乙酸；反應15分鐘，過濾，濾液中加入無水甲醇，冰浴下加入三乙 胺，反應5分鐘；加入二碳酸二叔丁基酯反應半小時，撤冰浴，室溫反應24小時；蒸干，過 柱，得淡黃色油狀叔丁基（R)-(4-(4-((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基 甲酸酯；其中，（R)-2_(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）環氧乙烷與二碳酸二叔 丁基酯的摩爾比例為1 :1-1 :10 ;
[0043] (5)叔丁基（R) - (4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲 酸酯（6)的制備
[0044] 叔丁基（R) _ (4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯 溶于無水二氯甲烷，加入四異丙氧基鈦，室溫下，滴加過氧化羥基異丙苯，反應1-2小時；用 乙酸乙酯/石油醚體系flash過柱，蒸干，真空干燥，得白色固體叔丁基（R) - (4- (4-((氧化 乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯；其中，叔丁基（R)-(4-(4-((氧化 乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯；其中，叔丁基（R)-(4-(4-((氧化乙 烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯，四異丙氧基鈦與過氧化羥基異丙苯的 摩爾比例為1:1:1-1:2:3;
[0045] (6)叔丁基（S) - (4- (4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲 酸酯（7)的制備
[0046] 叔丁基（R) _ (4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨基甲酸酯 溶于無水二氯甲烷和無水甲醇中，加入硫脲，反應過夜；用乙酸乙酯/石油醚體系過flash 柱，蒸干，真空干燥得白色固體叔丁基（S)-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧 基）苯基）氨基甲酸酯，其中，叔丁基（R)-(4_(4-((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧 基）苯基）氨基甲酸酯與硫脲的摩爾比例為1:1-1:10;
[0047] (7) (S) - (4- (4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨鹽酸鹽（8) 的制備
[0048] 叔丁基（S)-(4-(4_((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）氨 基甲酸酯溶于飽和氯化氫乙酸乙酯溶液，反應過夜，過濾固體，真空干燥得白色固體 (S) - (4- (4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）苯氨鹽酸鹽；
[0049] (8) (R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽酸鹽（9)的制備
[0050] 制備（R) -4- (4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽酸鹽方法與制 備（S)-(4_ (4_ ((環硫乙燒_2_亞甲基）橫醜基）苯氧基）苯基）苯氛鹽酸鹽類似，只是起 始原料改成（S)-縮水甘油，（R)-4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯胺鹽 酸鹽為白色粉末。
[0051] 進一步優選的，
[0052] 上述步驟（1)中，對甲苯磺酰氯與（R)-縮水甘油的摩爾比例為3:2;
[0053] 上述步驟⑵中，（S)_氧化乙烯-2-亞甲基4-甲基苯磺酸酯與4-巰基苯酚的摩 爾比例為5:6;
[0054] 上述步驟（3)中，（R)-2-羥基-3-((4-羥苯基）硫代）丙基4-甲基苯磺酸酯與 4-硝基苯酚的摩爾比例為5:6 ;
[0055] 上述步驟（4)中，（R) -2- (((4- (4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）環氧乙烷與 二碳酸二叔丁基酯的摩爾比例為1 :5 ;
[0056] 上述步驟（5)中，叔丁基（R) - (4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯 基）氨基甲酸酯，四異丙氧基鈦與過氧化羥基異丙苯的摩爾比例為5:6:10;
[0057] 上述步驟（6)中，叔丁基（R)-(4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基） 苯基）氨基甲酸酯與硫脲的摩爾比例為1:5。
[0058] 2.(幻4-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12) 和（R)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13)的制備方 法，步驟如下：
[0059] (9)還原化合物4,接著之后氨基乙酰化得化合物10;
[0060] 化合物10
[0061] (10)之后經過硫氧化，得化合物11;
[0062] 化合物11
[0063] (11)環氧乙烷轉化成環硫乙烷得化合物⑶-N-(4-(4_((環硫乙烷-2-亞甲基） 磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12);環氧乙烷轉化成環硫乙烷時，立體構型發生反轉；
[0064] (12)終產物（R)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙 酰胺（13)和⑶-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12) 的制備方法類似，只是將起始原料是（S)-縮水甘油。
[0065] 根據本發明優選的，（S)-N-(4-(4_((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯 基）乙酰胺（12)和（R)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰 胺（13)的制備方法，具體制備步驟如下：
[0066] (9) (R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）乙酰胺（10)的 制備
[0067] 將（S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基）硫代）甲基）環氧乙烷溶于無水四氫呋 喃；冰浴，加入鋅粉，滴加乙酸；反應15分鐘，過濾，濾液中加入無水甲醇，冰浴下，加入三 乙胺，反應5分鐘；滴加入乙酰氯，反應15分鐘，蒸干，加水，乙酸乙酯萃三遍，有基層飽和 硫化鈉溶液洗三遍，無水硫酸鎂干燥，蒸干，過柱，得淡黃色固體（R)-N-(4-(4-((氧化乙 烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）乙酰胺；其中，（S)-2-(((4-(4-硝基苯氧基）苯基） 硫代）甲基）環氧乙烷與乙酰氯的摩爾比例為1 :1_1:100 ;
[0068] (10) (R)-N-(4-(4_((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（11) 的制備
[0069] (R)-N-(4-(4_((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯氧基）苯基）乙酰胺溶于無水二 氯甲烷，加入四異丙氧基鈦，室溫下，滴加過氧化羥基異丙苯，反應1小時；用乙酸乙酯/石 油醚體系過flash柱，蒸干，真空干燥，得白色固體（R) -N- (4- (4-((氧化乙烯-2-亞甲基） 磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺；其中，（R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亞甲基）硫代）苯 氧基）苯基）乙酰胺，四異丙氧基鈦與過氧化羥基異丙苯的摩爾比例為1:1:1-1:2:3 ;
[0070] (11)⑶-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（12) 的制備
[0071] 室溫下，（R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺 溶于無水四氫呋喃和無水甲醇中，加入硫脲，反應過夜；用乙酸乙酯/石油醚體系過flash 柱，蒸干，真空干燥，得白色固體（S)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基） 苯基）乙酰胺，其中，（R)-N-(4-(4-((氧化乙烯-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙 酰胺與硫脲的摩爾比例為1:1-1:10 ;
[0072] (12)〇?)4-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13) 的制備
[0073] 制備〇?)4-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基）苯基）乙酰胺（13) 方法與制備（S)-N-(4-(4-((環硫乙烷-2-亞甲基）磺酰基）苯氧基