一種亞甲基藍的制備方法
【技術領域】：
[0001] 本發明屬于精細化工中間體合成技術領域，具體涉及一種亞甲基藍的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 亞甲基藍（如式（1)所示），分子量為319. 86,英文名稱是methyleneblue，化學 名稱為3, 7-雙（二甲氨基）吩噻嗪-5-鑰氯化物，是一種吩噻嗪鹽。其最早由德國化學家 HeinrichCaro于1876年以氯化鋅鹽的形式合成出來。亞甲基藍廣泛應用于化學指示劑、 染料、生物染色劑和藥物等方面。
[0003]目前，文獻報道的有關亞甲基藍的制備主要有以下四種方法：
[0004] 方法一：CN200610201306. 9的專利中提供的合成方法為，以N，N-二甲基苯胺為 原料，經二氧化錳氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸，后者與 N，N-二甲基苯胺縮合后，再經二氧化錳和硫酸銅氧化環合，得到亞甲藍氯化鋅鹽。后者用碳 酸鈉中和得目標化合物亞甲基藍粗品，該粗品再用水重結晶數次得到亞甲基藍成品。合成 工藝路線如下：
[0005]
[0006] 方法二：CN200610201306. 9的專利中提供的合成方法為，以N，N-二甲基苯胺為原 料，經亞硝化，鐵粉還原，得到N，N-二甲基對苯二胺。后者經重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取 代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺酸。其與N，N-二甲基苯胺縮合后，再經重鉻酸鈉 和硫酸銅氧化環合，得到亞甲藍氯化鋅鹽。后者用碳酸鈉中和得目標化合物亞甲藍粗品，該 粗品再用水重結晶數次得到亞甲基藍成品。合成工藝路線如下：
[0007]
[0008] 方法三：CN200610201306. 9的專利中提供的合成方法為，以N，N-二甲基對苯二胺 鹽酸鹽為原料，經重鉻酸鈉氧化，硫代硫酸鈉取代，得到2-氨基-5-二甲氨基苯基硫代磺 酸，然后與N，N-二甲基對苯二胺縮合后，經二氧化錳氧化環合，在氯化鋅存在下得到亞甲 藍氯化鋅鹽；亞甲藍氯化鋅鹽再用碳酸鈉中和后得到亞甲基藍粗品，該粗品再用水重結晶 數次得到亞甲基藍成品。合成工藝路線如下：
[0009]
[0010]方法四：J.Am.Chem.Soc，1940,62 (1)，204-211 文獻報道采用對氨基-N，N-二甲基 苯胺（4)為起始原料，在過量的三氯化鐵存在下，與硫化氫的鹽酸溶液發生氧化加成，再經 過氯化鈉鹽析得到亞甲基藍粗品，后用水重結晶兩次得到亞甲基藍產品，該方法合成得到 亞甲基藍產品收率只有8%，收率太低，不具備商業化價值。合成工藝路線如下：
[0011]
[0012] 上述四種方法的反應路線基本上是重復的，其中主要的區別是反應過程中氧化劑 的選擇不同。反應過程中均需要采用對環境污染嚴重的二氧化錳和重鉻酸鈉或者硫化氫進 行氧化，并且投料過程較繁瑣，不利于工業生產。
【發明內容】
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[0013] 本發明針對現有技術中存在的問題，提供一種亞甲基藍的制備方法，目的是提供 一種工藝設計合理、收率高、反應條件溫和、原料價格低廉、環境友好，適合工業化的亞甲基 藍的制備方法。
[0014] 本發明的實施步驟如下：采用N，N-二甲基苯胺為起始原料，按照以下路線反應制 備亞甲基藍：
[0015]
[0016] 步驟1 :對亞硝基-N，N-二甲基苯胺（3)
[0017] 在濃鹽酸介質中，用亞硝酸鈉與如式（2)所示的N，N-二甲基苯胺進行亞硝化反應 制備得到如式（3)所示的中間體對亞硝基-N，N-二甲基苯胺，分離，將如式（3)所示的中間 體對亞硝基-N，N-二甲基苯胺用堿調成游離態，萃取，脫色，得到對亞硝基-N，N-二甲基苯 胺甲苯溶液；
[0018] 所述的堿為氫氧化鈉或者碳酸氫鈉的一種或兩種。
[0019] 步驟2 :對氛基-N,N_二甲基苯胺（4)
[0020] 現有的技術都是使用鐵粉、鋅粉或者硫化堿進行還原，其在還原過程中產生大量 的固體廢料和液體廢料，對環境污染嚴重。我們采用將步驟1得到的對亞硝基-N，N-二甲 基苯胺甲苯溶液，直接用雷尼鎳催化氫化的方式進行還原，達到綠色環保的要求。路線描述 如下：
[0021]
[0022] 所述有機溶劑可以是甲苯、苯、一氯代苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等，最優選為 甲苯；所述的反應溫度為10~80°C，更優選的反應溫度為20~40°C;
[0023] 所述的反應壓力為0? 5~5.OMpa，更優選的反應壓力為2. 0~4.OMpa;
[0024] 步驟3 :2 -氨基一 5 -二甲氨基苯基硫代磺酸（5)
[0025] 現有的技術都是使用重鉻酸鈉和二氧化錳進行氧化，硫代硫酸鈉加成，其在氧化 過程中產生大量的固體廢料和液體廢料，對環境污染非常嚴重。我們在反應體系中，加入 催化劑重鉻酸鈉，然后用三氯化鐵進行氧化，再用硫代硫酸鈉進行加成，制備成2 -氨基一 5-二甲氨基苯基硫代磺酸（5)，達到綠色環保的要求。路線描述如下：
[0026]
[0027] 將對氨基-N，N-二甲基苯胺（4)，在催化劑重鉻酸鈉存在下，用三氯化鐵進行氧 化，再用硫代硫酸鈉進行加成，制備成2 -氨基一 5 -二甲氨基苯基硫代磺酸（5);所述 催化劑重絡酸鈉與對氨基-N，N-二甲基苯摩爾比為0. 001~0. 10 ;更優選的摩爾比為 0. 005~0. 05 ;所述的反應溫度為一 10~60°C，更優選的反應溫度為0~20°C。
[0028] 步驟4:雙（4-二甲氨基苯基）硫代磺酸（6)
[0029] 現有的技術都是使用重鉻酸鈉和二氧化錳與N，N-二甲基苯胺（2)氧化縮合生成 雙（4-二甲氨基苯基）硫代磺酸（6)，其在反應過程中產生大量的固體廢料和液體廢料，對 環境污染非常嚴重。我們采用三氯化鐵進行氧化與N，N-二甲基苯胺（2)氧化縮合生成雙 (4-二甲氨基苯基）硫代磺酸（6)，該化合物不需要分離，直接進行步驟5的反應；達到綠色 環保的要求。路線描述如下：
[0030]
[0031] 所述的反應溫度為一 10~60°C，更優選的反應溫度為0~20°C;
[0032] 步驟5:亞甲基藍（1)
[0033] 現有的技術都是在亞甲基藍環合完畢后，加入氯化鋅，將其轉化為亞甲基藍的氯 化鋅鹽，從母液中析出、結晶分離。得到的亞甲基藍氯化鋅鹽再使用碳酸鈉進行中和，釋放 出亞甲基藍產品。我們在亞甲基藍環合完畢后，直接熱過濾，得到的濾液用鹽酸調節pH值， 攪拌結晶、分離、烘干即的亞甲基藍成品，減少了中間操作過程，更易于實現工業化生產。路 線描述如下：
[0034]
[0035] 通過硫酸銅催化，將如式（6)所示的雙（4-二甲氨基苯基）硫代磺酸進行關環反 應，得到如式（1)所示的亞甲基藍。
[0036]步驟2中，所述的反應溫度為10~80°C，優選反應溫度為20~50°C;所述的反應 壓力為〇? 5~5.OMpa，優選反應壓力為2. 0~4.OMpa;所述有機溶劑為甲苯、苯、二氯甲烷、 一氯代苯、氯仿、乙酸乙酯，優選有機溶劑為甲苯。
[0037] 步驟3中，加入催化量的重鉻酸鈉進行反應，所用重鉻酸鈉與對氨基-N,N-二甲基 苯胺摩爾比為〇. 005~0. 05 ;所述的反應溫度為0~20°C。
[0038] 步驟3和步驟4中，所用的氧化劑為三氯化鐵、過硫酸鈉，優選三氯化鐵。
[0039] 步驟4中，所述的反應溫度為一10~60°C，優選的反應溫度為0~20°C。
[0040] 步驟5中，所述的反應溫度為10~100°C，優選反應溫度為60~90°C ;所述的反 應液，過濾后，用鹽酸溶液調節pH值為0~3,優選pH值為0. 5~2. 0。
[0041] 在本發明實施過程中，根據文獻報道在亞甲基藍的合成過程中會帶入脫甲基亞甲 基藍（歐洲藥典中的雜質A)，結構如下：
[0042]
[0043] 其化學名為：氣化3_二甲氛基_7_ (甲氛基）吩噻嘆_5_鐵鹽。
[0044] 用本專利方法制備得到的亞甲基藍產品，經HPLC檢測，脫甲基的亞甲基藍面積含 量小于5%。
[0045] 本發明采用的化學反應方程式如下：
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[0047] 本發明的技術方案是：在濃鹽酸溶液中，用亞硝酸鈉與N，N_二甲基苯胺進行亞硝 化反應，制得中間體對亞硝基-N，N-二甲基苯胺；將對亞硝基-N，N-二甲基苯胺進行氫化還 原，制備成對氨基-N，N-二甲基苯胺；將對氨基-N，N-二甲基苯胺進行氧化，再用硫代硫酸 鈉進行加成，制備成2 -氨基一 5 -二甲氨基苯基硫代磺酸；2 -氨基一 5 -二甲氨基苯基 硫代磺酸，與N，N-二甲基苯胺氧化縮合生成雙（4-二甲氨基苯基）硫代磺酸；將雙（4-二 甲氨基苯基）硫代磺酸進行關環反應，得到亞甲基藍。與現有技術相比，本發明所提供的制 備方法，產品純度高，工藝流程簡單，制造成本低，適于工業化生產，所用原料易得，對環境 污染較小。
[0048] 有益效果：
[0049] 1、現有技術對對亞硝基-N，N-二甲基苯胺的還原采用鐵粉或硫化堿進行還原，均 有大量的廢固和廢液產生，環境污染比較嚴重，本發明專利采用雷尼鎳催化氫化的方法進 行還原，達到綠色環保的要求。
[0050] 2、2 -氨基一 5 -二甲氨基苯基硫代磺酸（4)的合成和雙（4-二甲氨基苯基）硫 代磺酸（5)的合成步驟，現有技術均采用重鉻酸鈉和二氧化錳進行氧化，對環境影響非常 大，本發明專利采用對環境友好的三氯化鐵進行氧化，達到綠色環保的要求。
[0051] 3、本發明專利所得到的亞甲基藍，避免了使用傳統方法得到的亞甲基藍氯化鋅 鹽，還要用碳酸鈉溶液進行調堿釋放游離亞甲基藍的步驟，本發明專利直接析晶、抽濾、烘 干即得到高純度高品質的產品，操作簡單，更適合于工業化生產。
【附圖說明】
[0052] 圖1實施例1得到的亞甲基藍樣品HPLC檢測圖譜
[0053] 圖2實施例1得到的亞甲基藍樣品