一種多取代2-亞氨基噻唑類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種多取代2-亞氨基噻唑類化合物的制備方法。 (二）
【背景技術】
[0002] 噻唑是一種重要的唑類化合物，該類化合物在醫藥、農藥、染料和材料等眾多領域 被廣泛應用。2-亞氨基噻唑類化合物呈現出如抗菌、抗病毒和殺蟲等多種生物活性，因而是 新型醫藥和農藥的重點開發領域之一。例如，如下所示的化合物A含有2-氨基噻唑片段的 分子是微管蛋白的抑制劑，可用于治療癌癥，化合物B則是一種高性能除草劑。
[0003]
[0004] 現有技術中化學合成多取代2-亞氨基噻唑類化合物主要有以下幾種方法：
[0005] 反應式（1):以a_鹵代酮和硫脲為原料，在微波促進下完成2-亞氨基噻唑類化 合物的合成（TetrahedronLett.，1998, 39, 8093.) 〇
[0006]
[0007] 該方法的優點是原料易得，但缺點是需要微波促進，因而無法實現工業化大規模 生產的需要。此后，也有類似以a-鹵代酮和硫脲或者以a-鹵代酮、伯胺和異硫氰酸酯為 原料合成該類化合物的報道（Synth.Commun.，2008, 38, 2521.)，但大多以芳基酮鹵代為底 物，因此有適用性差的不足。
[0008] 反應式（2):近年來，出現了以芳基炔烴和羥基硫脲為原料，在醋酸酮的作用下通 過環合反應合成2-亞氨基噻唑類化合物的報道（Angew.Chem.Int.Ed.，2012, 51，6144.)。 該方法雖然具有較好的原子經濟性，但反應需要金屬參與，且產率不高，因而要實現工業化 生產也不現實。
[0009]
(三）
【發明內容】
[0010] 本發明目的是提供一種原子經濟性和步驟經濟性好、不需要金屬催化劑、操作簡 單、反應收率高、生產成本低和環境友好的多取代2-亞氨基噻唑類化合物的化學制備方 法。
[0011] 為實現上述目的，本發明采用的技術方案是：
[0012] -種式（IV)所示多取代2-亞氨基噻唑類化合物的制備方法，所述制備方法為：
[0013] 在非質子極性溶劑中，式（I)所示伯胺、式（II)所示異硫氰酸酯和式（III)所示 取代二溴丙烯在堿性物質的作用下，于反應溫度為25~125°C條件下反應，TLC跟蹤監測， 反應結束后反應液經后處理，得到式（IV)所示多取代2-亞氨基噻唑類化合物；
[0014] 所述伯胺與異硫氰酸酯、取代二溴丙烯、堿性物質的投料物質的量之比為1 : 0. 8~1. 2 :0. 8~1. 2 :2. 0~3. 0,所述非質子極性溶劑為甲苯、二甲基亞砜、N，N-二甲基 甲酰胺、乙腈或四氫呋喃；所述堿性物質為KOH、NaOH、K2C03、Na2C03、Cs2C03、K3P04、甲醇鈉、 乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀；
[0015]
[0016]式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)中：
[0017] R1、R2各自獨立為：苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、對甲氧基苯基、對 氯苯基、對氰基苯基、芐基或C3~C1(]烷基；
[0018] 匕^各自獨立為：氫~苯基或^~^烷基。
[0019]進一步，優選式（I)、式（II)、式（III)、式（IV)中：
[0020] R\R2各自獨立為：正丙基、異丙基、正丁基、苯基、鄰甲基苯基或芐基；
[0021] R3、R4各自獨立為：氫或苯基。
[0022] 所述制備方法中，優選所述伯胺與異硫氰酸酯、取代二溴丙烯、堿性物質的投料物 質的量之比為1 :1.〇 :1. 1 :2. 5。
[0023] 推薦所述非質子極性溶劑的體積用量以伯胺的物質的量計為4~7mL/mmol;優選 所述非質子極性溶劑為乙腈或四氫呋喃。
[0024] 優選所述堿性物質為K2C03、K3P04或甲醇鈉。
[0025] 通常，本發明所述反應在反應溫度為25~125°C條件下進行2~10h，優選在反應 溫度為50~90°C條件下反應2~6h。
[0026] 本發明所述反應液后處理的方法可以為：反應結束后，將反應液冷卻至室溫，攪 拌下向反應液中加入15wt%氯化銨水溶液調節pH至7~9,再用乙酸乙酯萃取，收集有機 層，分別經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發濃縮得到濃縮物，將濃縮物用石油 醚/乙酸乙酯體積比10~5 :1的混合液作為展開劑進行硅膠柱色譜分離，得到所述的多取 代-2-亞氨基噻唑類化合物。
[0027] 具體的，推薦式（IV)所示多取代-2-亞氨基噻唑類化合物的制備方法按如下步驟 進行：
[0028] 先將式⑴所示伯胺與非質子極性溶劑混合，再滴加式（II)所示異硫氰酸酯，滴 完后在25~40°C下攪拌lh;然后加入式（III)所示取代二溴丙烯和堿性物質，升溫至50~ 90°C攪拌反應，TLC跟蹤監測至反應完全；之后將反應液冷卻至室溫，攪拌下向反應液中加 入15wt%氯化銨水溶液調節pH至7~9,再用乙酸乙酯萃取，收集有機層，分別依次經飽和 食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉蒸發濃縮得到濃縮物，將濃縮物用石油醚/乙酸乙酯體 積比6 :1的混合液作為展開劑進行硅膠柱色譜分離，得到所述的多取代-2-亞氨基噻唑類 化合物；
[0029] 所述伯胺與異硫氰酸酯、取代二溴丙烯、堿性物質的投料物質的量之比為1 :1. 0 : 1. 1 :2. 5;所述非質子極性溶劑的體積用量以伯胺的物質的量計為4~7mL/mmol，所述非質 子極性溶劑為乙腈或四氫呋喃；所述堿性物質為K2C03、K3P04或甲醇鈉。
[0030] 與現有技術相比，本發明的有益效果主要體現在：
[0031] (1)本發明制備方法原料易得，無毒害、價格便宜；
[0032] (2)反應不需要金屬催化劑，只需常用堿參與，更為綠色環保，降低成本；
[0033] (3)反應條件相對溫和；
[0034] (4)相對于其他合成方法，本發明方法步驟經濟性高，采用"一鍋法"合成產物；
[0035] (5)反應產率較高。
[0036] 因此，本發明所述制備方法與已有方法比較具有明顯的優點且具備大規模生產可 能性。 (四）【具體實施方式】
[0037] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此。
[0038] 實施例1 :4_甲基-3-異丙基-2-異丙基亞氨基噻唑的合成
[0039] (1)向可密封反應管依次加入0? 030g(0. 5mmol)異丙基胺，0? 051g(0. 5mmol)異 丙基異硫氰酸酯，〇. 120g(0. 6mmol)2, 3-二溴丙烯，3mLCH3CN，然后加入 0. 265g(l. 25mmol) K3P04，室溫攪拌0. 5h。
[0040](2)反應溫度從室溫升至60°C，攪拌3h，TLC跟蹤監測，反應完畢后冷卻至室溫。
[0041] (3)向反應液中加入4mL15wt%氯化銨水溶液調節pH至8,再用乙酸乙酯萃取 (15mLX3)，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，經旋蒸濃縮后，濃縮物用硅 膠柱色譜分離（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=6 :1，體積比），得到淺黃色液體產物4-甲 基-3-異丙基-2-異丙基亞氨基噻唑（la) 0. 088g，收率為89 %。
[0042] 4NMR和13CNMR數據如下。
[0043]
[0044]:HNMR(500MHz,CDC13) 8 5. 38(s,1H) , 4. 54(s,1H) , 3. 04 (hept,J= 6. 2Hz, 1H), 2. 10 (s, 3H) , 1. 47 (d,J= 7. 0Hz, 6H), 1. 16 (d,J= 6. 2Hz, 6H).13C NMR(125MHz,CDC13)S155. 6, 135. 5, 91. 4, 56. 1，47. 7, 23. 5, 19. 8, 16. 4.
[0045] 實施例2 :4-甲基-3-正丁基-2- 丁基亞氨基噻唑的合成
[0046] 以 0? 036g(0.5mmol)正 丁胺、0? 058g(0.5mmol) 丁基異硫氰酸酯和 0. 120g(0. 6mmol)2, 3-二溴丙稀為原料，按實施例1所述的制備方法。最終經分離得淺黃色 液體產物4-甲基-3-正丁基-2-丁基亞氨基噻唑（lb)0. 104g，收率為92%。
[0047] 4NMR和13CNMR數據如下。
[0048]
[0049]:HNMR(500MHz,CDC13) 8 5. 52 (s, 1H), 3. 74(t,J=7. 5Hz, 2H), 3. 08 (t,J =7.lHz,2H),2.08(s,3H), 1.67 - 1.57(m,4H), 1. 37(ddd,J= 25.9，15.0,7.4Hz，4H)，0.93(t，J= 7.4Hz，6H).13CNMR(125MHz，CDCl3)Sl58.7，135.1，91. 2, 54. 6, 43. 6, 33. 0, 30. 4, 20. 7, 20. 1，14. 7, 13. 9.
[0050] 實施例3 :4-甲基-3-正丙基-2-異丙基亞氨基噻唑的合成
[0051] 以0. 030g(0. 5mmol)正丙胺、0. 051g(0. 5mmol)異丙基異硫氰酸酯和 0. 120g(0. 6mmol) 2, 3-二溴丙稀為原料，按實施例1所述的制備方法。最終經分離得淺黃 色液體產物4-甲基-3-正丙基-2-異丙基亞氨基噻唑（lc)0. 081g，收率為82%。
[0052] 4NMR和13CNMR數據如下。
[0053]
[0054]:HNMR(50 0MHz,CDC13) 8 5. 44 (s, 1H) , 3. 70 - 3. 63 (m, 2H) , 3. 15 - 3. 07 (m, 1H), 2. 06 (d,J= 1. 2Hz, 3H),L71 - 1. 62 (m, 2H), 1. 17 (d,J= 6. 2Hz, 6H), 0. 92 (t,J =7. 5Hz, 3H).13CNMR(125MHz,CDC13)S156. 8, 135. 0, 91. 0, 55. 8, 45. 2, 23. 5, 21. 4, 14. 8, 1 1.2.
[0055] 實施例4 :4_甲基-3-芐基-2-異丙基亞氨基噻唑的合成
[0056] 以0? 054g(0.5mmol)節胺、0? 051g(0.5mmol)異丙基異硫氰酸酯和 0. 120g (0. 6_〇1) 2,3-二溴丙烯為原料，按實施例1所述的制備方法。最終經分離得黃色液 體產物4-甲基-3-芐基-2-異丙基亞氨基噻唑（Id)0.099g，收率為85%。
[0057] 4NMR和13CNMR數據如下。
[0058]
[0059] :HNMR(500MHz,CDC13) 8 7. 32 (dd,J= 10. 2, 4. 5Hz, 2H) , 7. 24 (dd,J =12. 9, 7. 1Hz, 3H) , 5. 50 (d,J= 1. 2Hz, 1H) , 5. 03(s, 2H) , 3. 2 1(hept,J= 6.2Hz，lH)，L96(d，