一種減少恩曲他濱中間體mgh合成過程雜質的方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及一種減少恩曲他濱中間體MGH合成雜質的方法，屬于藥物合成技術領 域。
【背景技術】
[0002] 恩曲他濱，化學名：5_氟-l-(2R，5S)-[2-羥甲基-1，3-氧硫環-5-酰]胞嘧啶， 結構如下：
[0003]
[0004] 化合物（I)。
[0005] 恩曲他濱（emtricitabine)是由美國GileadSciences公司開發的HIV治療藥物， 2003年7月首次在美國上市，而作為乙型肝炎治療藥物的臨床試驗也即將完成。恩曲他濱 (Emtriva)是一類核苷類逆轉錄酶抑制劑，通過細胞酶磷酸化為5' -三磷酸鹽，5' -三磷酸 鹽通過與去氧5' -三磷酸鹽底物競爭抑制HIV-1逆轉錄酶的活性并與病毒DNA結合導致鏈 終止，從而起到抑制病毒的作用。
[0006] 恩曲他濱的合成方法有很多，其中，以L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物（化合物II，簡 稱MGH)為手性源，經不對稱合成而得恩曲他濱的路線是目前最為經濟實用，也是目前工業 上最常用的一條路線。
[0007] 文獻（化學世界，2009,第7期，433-435)報道在化合物L-薄荷醇乙醛酸酯 一水合物的制備過程中存在副產物（11?，25,51?)-2-異丙基-5-甲基環己基2,2-雙 ((1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己氧基）醋酸酯（化合物III，CAS: 1237596-98-3)，其 結構如下：
[0008]
[0009]目前，絕大多數的文獻都在亞硫酸氫鈉的加成過程中需要保溫較長的時間 (>20h)，這樣使得生產周期過長，產能相對降低，另外，保溫時間過長導致上述雜質化合物 Ill量增加。
[0010] 因此，對于在生產過程中如何減少生成化合物（1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環 己基2, 2-雙（（1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基環己氧基）醋酸酯的研究意義非常大，此化 合物的減少有利于提高后續反應產物恩曲他濱的質量標準。
【發明內容】
[0011] 本發明的目的在于彌補現有技術的不足，提供一種質量好、純度高的恩曲他濱中 間體MGH的制備方法，工藝簡單，反應時間縮短，產物的產率和純度均較高。
[0012] 本發明的目的是通過如下技術方案來實現的：
[0013] -種減少恩曲他濱中間體MGH合成過程雜質的方法，包括如下步驟：以L-薄荷醇 和乙醛酸為原料，經酸催化下進行酯化反應，然后在亞硫酸氫鈉作用下進行加成反應，然后 甲醛作用下進行羥基化反應，后處理得到的二羥基乙酸L-薄荷酯；所述加成反應過程中， pH值為4-6,反應溫度為40-80°C，反應時間為4-10小時。
[0014] 本發明反應的大致過程如下式所示：
[0015]
[0018] 本發明采用在加成反應過程中通過對反應溫度的調整，保證反應向主反應反應方 向進行，避免副產物的產生。實驗證明加成反應過程中，反應時間過長，或者反應溫度過高， 均會導致副產物（參見【背景技術】中化合物III)的增加。
[0019] 上述酯化反應過程中，為進一步降低雜質的含量，作為優選：酯化反應過程為：
[0020] 將乙醛酸和酸催化劑加入到有機溶劑中，加熱至回流，緩慢滴加L-薄荷醇溶液， 滴加時間為l〇-l〇〇min，所述乙醛酸與L-薄荷醇的摩爾比為1:1-1. 5;作為進一步優選， L-薄荷醇溶液中溶劑采用與反應溶劑相同。
[0021] 上述酯化反應中，所述反應溶劑可選擇環己烷；所述酸催化劑選自硫酸，對甲基苯 磺酸，甲磺酸，鹽酸，醋酸中的一種或幾種。所述酸催化劑的加入量為乙醛酸重量的1-5%。
[0022] 酯化反應完成后，可在惰性氣體保護下，降溫，同時加入有機溶劑和水，有機相洗 滌、收集后待用。所述有機溶劑可選擇環己烷。
[0023] 所述加成反應過程中，作為進一步優選，pH值為4. 5-5. 5,反應溫度為50_60°C;反 應時間為4-8小時。作為更進一步優選，所述加成反應過程中，pH值為5. 0-5. 5,反應溫度 為50-55°C;反應時間為5-6小時。
[0024] 加成反應前和加成反應過程中，可通過加入碳酸氫鈉調節體系的pH值。
[0025] 作為優選，加成反應過程如下：
[0026]將NaHS03水溶液，攪拌控溫25-30°C，加入酯化反應得到的有機相；加入飽和 Na2C03調節體系pH值為4. 5-5. 5;
[0027] 加熱至50_60°C，反應時間為4-8小時；
[0028] 反應完成后，分層，水層用環己烷洗滌，待用。
[0029] 作為優選，所述NaHS03與乙醛酸的摩爾比為1:1-1. 5;進一步優選為1:1-1. 2。
[0030] 羥基化反應的反應過程為：
[0031 ] 將加成反應得到的水相降溫至20_30°C，加入飽和Na2C03水溶液，調節體系pH值為 6. 5-7,加入甲醛水溶液，加入硫酸水溶液，調節體系pH值7-7. 5 ;向反應后的體系中加入晶 種，室溫下，pH值為7. 3-7. 7條件下，攪拌，過濾得到MGH粗品；上述MGH粗品可采用環己烷 進行重結晶。本發明通過后處理溫度以及pH控制，減少雜質的生成。
[0032] 與現有技術相比，本發明的有益效果體現在：
[0033] 本發明的方法通過對現有工藝進行改進，大大降低了反應時間，縮短了反應周期， 同時反應過程中僅采用環己烷作為有機溶劑，操作簡單、后處理方便，而且通過對工藝條件 和后處理條件的控制，大大降低了雜質含量少，提高了收率。同時，本發明為恩曲他濱的注 冊申報、生產中控以及提高恩曲他濱中間體的質量標準提供一定的幫助。
【附圖說明】
[0034]圖1為實施例1制備得到的雜質的核磁氫譜圖；
[0035] 圖2為實施例1制備得到的雜質的核磁碳譜圖；
[0036] 圖3為實施例1制備得到的雜質的質譜圖。
【具體實施方式】
[0037]以下通過實施例來進一步描述本發明，但這些實施例僅是例證性的，并不對本發 明的保護范圍構成任何限制，本領域技術人員應當理解的是，根據本發明精神所做的替換、 修改均落入本發明的保護范圍。
[0038] 實施例1
[0039] 于1000ml瓶中加入100g環己燒，加入87. 2g50%乙醛酸（0? 59mol)和5g濃硫 酸，升溫回流，緩慢加入220gL-薄荷醇的環己烷溶液（L-薄荷醇120g(0. 77mol)，環己烷 l〇〇g)，回流分水5個小時左右。氮氣保護下降溫，加入30ml環己烷和60ml水，攪拌10分 鐘，靜置分層。有機相用60g水和50ml飽和NaCl水溶液洗滌一次，收集有機相，待用。
[0040] 于 2000ml瓶中加入 150gNaHS03水溶液（NaHSO3為 0? 60mol)，攪拌控溫 25-30°C， 加入上一步的有機相，用飽和Na2C03調節pH= 4. 5-5. 5，保持60 °C溫度和pH值反應8小時， 靜置分層。水層用l〇〇g環己烷洗滌一次，再用60g環己烷洗滌一次，收集水相，待用；有機 相濃縮，加入甲醇析出固體（約5% )，核磁檢測為雜質（化合物III，氫核磁圖見圖1、碳核 磁譜圖見圖2和質譜圖見圖3)。
[0041 ]
[0042] 上述水相降溫25°C，用飽和Na2C03調pH= 6. 7,攪拌滴加60. 0g40%的甲醛溶液， 然后利用硫酸水溶液盡快調節pH值7. 2,有油狀物析出，加入少量晶種，控溫25°C保持pH =7. 3-7. 7攪拌4小時，過濾，濾餅用水洗滌，得粗品濕品。
[0043]