一種周期蛋白依賴性激酶抑制劑的晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及7-環戊基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基 氨基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺半琥珀酸鹽的晶型。
【背景技術】
[0002] 周期蛋白依賴性激酶 4/6 (cyclin-dependentkinase4/6,CDK4/6)是一類絲 / 蘇 氨酸激酶，與細胞周期素D(cyclinD)結合，調節細胞由G1期向S期轉換.在很多腫瘤中， 都存在"cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路"異常.這條通路的改變，加速了G1期進程，使得 腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此，對其的干預成為一種治療策略，CDK4/6因此成 為抗腫瘤的靶點之一。
[0003] LEE011是一種周期蛋白依賴性激酶4/6的小分子抑制物，由諾華制藥公司研發用 于治療抗藥性乳腺癌和黑色素瘤藥物，LEE011臨床使用的是其琥珀酸鹽，在臨床前研究中 表現良好，獲得了積極的研究成果，目前處于臨床III期研究中。LEE011的化學名稱為7-環 戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基）-7H-吡咯并[2, 3-D]嘧啶-6-羧酸二甲酰胺， 其結構如式（I)所示：
[0004]
[0005] 目前，專利CN103201275保護了式（I)化合物單琥珀酸鹽的一個水合物晶型和 一個無水晶型。尚無其他制藥公司公開式（I)化合物的多晶型或其鹽的多晶型。
[0006] 本發明人在研究過程中發現現有單琥珀酸鹽晶型濕度穩定性低，在高濕度下易轉 化為其它晶型，不利于藥物的開發與儲存。
[0007] 基于此，有必要進一步開發出穩定性好、引濕性低、適合儲存和工業化生產的晶 型，從而滿足藥物的后續開發需要。
【發明內容】
[0008] 本發明提供了式（I)化合物的一種半琥珀酸鹽的新晶型及其制備辦法和一種單 琥珀酸鹽的新晶型及其制備方法。本發明提供的新晶型適于藥物研究和工業化生產。
[0009] 本發明的一個目的是提供式（I)化合物半琥珀酸鹽的新晶型及其制備方法。
[0010] 具體地，本發明提供一種式（I)化合物半琥珀酸鹽的新晶型，本發明中命名為晶 型A。
[0011] 具體的，本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 23. 9° ±0. 2°、20. 0° ±0. 2°、22. 1° ±0. 2° 處具有特征峰。
[0012] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 22. 0° ±0.2°、21. 3° ±0.2°、13. 0° ±0.2° 處具有特征峰。
[0013] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 4. 7° ±0.2°、14. 2° ±0.2°、26. 2° ±0.2° 處具有特征峰。
[0014] 更進一步的，本發明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 不。
[0015] 本發明的另一個目的是提供式（I)化合物半琥珀酸鹽晶型A的制備方法，其特 征在于，其制備方法包括使式（I)化合物與琥珀酸在醇類、烷基腈類、醚類溶劑中反應，攪 拌析晶得到。
[0016] 更進一步的，所述醇類溶劑優選乙醇，所述烷基腈類溶劑優選乙腈，所述醚類溶劑 四氫呋喃。
[0017] 更進一步的，所述式（I)化合物與琥珀酸的反應摩爾比介于1:0. 4到1:1。
[0018] 與現有技術相比，本專利提供的半琥珀酸鹽晶型A具有更高的物理穩定性，具體 表現為在不同濕度條件下可以穩定存在。另一方面，現有技術中的單琥珀酸鹽在不同溶劑 條件下極易轉化為本專利公開的半琥珀酸鹽，工藝開發的重現性差，不利于開發應用。另一 方面，半琥珀酸鹽與單琥珀酸鹽相比，藥用成分含量更高。與單琥珀酸鹽相比，半琥珀酸鹽 的酸性更低，更利于藥物的吸收利用，發揮藥效。
[0019] 本發明的另一個目的是提供一種式（I)化合物單琥珀酸鹽的新晶型，本發明中 命名為晶型I。
[0020] 本發明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 11.9° ±0.2°、19.4° ±0.2°、20. 5° ±0.2° 處具有特征峰。
[0021] 更進一步的，本發明提供的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 22. 7° ±0.2°、24. 4° ±0.2°、26. 3° ±0.2° 處具有特征峰。
[0022] 更進一步的，本發明提供的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 7. 8° ±0.2°、15. 7° ±0.2°、16. 7° ±0.2° 處具有特征峰。
[0023] 更進一步的，本發明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4所 不。
[0024] 本發明提供的晶型I，其特征在于，在加熱至197°C附近開始出現吸熱峰，其差示 掃描量熱分析圖基本如圖5所示。
[0025] 本發明提供的晶型I，其特征在于，在加熱至177. 5°C時，具有約2. 0%的重量損失 梯度，其熱重分析圖基本如圖6所示。
[0026] 本發明的另一個目的是提供式（I)化合物單琥珀酸鹽晶型I的制備方法，其特 征在于，其制備方法包括使式（I)化合物與琥珀酸在醇、烴基腈和烷烴的混合溶劑中攪拌 析晶得到。
[0027]更進一步的，所述混合溶劑優選乙醇和正庚烷的混合溶劑或者甲醇和乙腈的混合 溶劑。
[0028] 更進一步的，所述式（I)化合物與琥珀酸的反應摩爾比介于1:0. 8到1:2。
[0029] 本發明提供的晶型I具有較低的引濕性，在制備過程中無需特殊的干燥條件，簡 化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業化生產。由于對儲存條件要求不苛刻，大大降低了 物料儲存以及質量控制成本。與專利晶型相比，晶型I的穩定性較好，在儲存過程中不易轉 晶，具有很強的經濟價值。
[0030] 本發明提供的式（I)化合物半琥珀酸鹽晶型A、單琥珀酸鹽晶型I或其混合物可 用于治療癌癥藥物的制備，特別是用于治療抗藥性乳腺癌和黑色素瘤藥物的制備。
[0031] 藥用組合物，是以式（I)化合物半琥珀酸鹽晶型A、單琥珀酸鹽晶型I或其混合 物為活性成分，添加藥物常用輔料制備而成。
【附圖說明】
[0032] 圖1為半琥珀酸鹽晶型A的XRPD圖
[0033] 圖2為半琥珀酸鹽晶型A的1HNMR圖
[0034] 圖3為半琥珀酸鹽晶型A的DVS圖
[0035] 圖4為半琥珀酸鹽晶型A的引濕性實驗XRPD對比圖：下圖為實驗前的XRPD圖， 上圖為實驗后的XRPD圖（晶型不變）
[0036] 圖5為單琥珀酸鹽晶型I的XRPD圖
[0037] 圖6為單琥珀酸鹽晶型I的DSC圖
[0038] 圖7為單琥珀酸鹽晶型I的TGA圖
[0039] 圖8為單琥珀酸鹽晶型I的DVS圖
[0040] 圖9為單琥珀酸鹽晶型I的引濕性實驗XRPD對比圖：下圖為實驗前的XRPD圖， 上圖為實驗后的XRPD圖（晶型不變）
[0041] 圖10為專利CN103201275單琥珀酸鹽無水晶型的DVS圖
[0042] 圖11為專利CN103201275單琥珀酸鹽無水晶型的引濕性實驗XRPD對比圖：下圖 為實驗前的XRPD圖，上圖為實驗后的XRPD圖（晶型改變）
【具體實施方式】
[0043] 以下將通過具體實施例進一步闡述本發明，但并不用于限制本發明的保護范圍。 本領域技術人員可在權利要求范圍內對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為 本發明的保護范圍。因此，本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。
[0044] 本發明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0045] XRPD:X射線粉末衍射
[0046] DSC:差不掃描量熱分析
[0047] TGA:熱重分析
[0048] DVS:動態水分吸附
[0049] 蟲NMR:核磁共振氫譜
[0050] 本發明所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上 采集。本發明所述的X射線粉末衍射的方法參數如下：
[0051 ] X射線反射參數：Cu，Ka
[0052] Kal(A):1. 540598 ；Ka2(A):1. 544426
[0053] Ka2/Ka1 強度比例：〇? 50
[0054] 電壓：45仟伏特（kV)
[0055] 電流：40毫安培（mA)
[0056] 發散狹縫：自動
[0057] 掃描模式：連續
[0058] 掃描范圍：自3.0至40.0度