雷替曲塞的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種抗腫瘤藥物的合成，特別涉及一種雷替曲塞的合成方法。
【背景技術】
[0002] 雷替曲塞（Raltitrexed)是由英國Zeneca制藥公司于20世紀80年代末開發的 一種抗腫瘤藥物，其化學名稱為N-[5-[N-[ (3, 4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基）-甲 基]-N-甲氨基]-2-噻吩基]-L-谷氨酸鹽酸鹽，結構式如下所示：
[0003] 文獻報道的雷替曲塞的合成方法主要有兩種，方法一以5-硝基-2-噻吩甲酸（2) 為起始原料，經酯化、硝基還原后與乙酸酐發生酯化反應得到5-(N-乙酰基氨基噻吩-2-甲 酸甲酯（5)。化合物（5)與碘甲烷在碳酸鉀作用下發生甲基化反應，在鹽酸中脫保護后，再 發生酯化反應制得5-(N-甲基）-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（8)，化合物（8)在堿性條件下與 2-甲基-6-溴甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮縮合、水解、酰氯化即可制得化合物（11)。化合 物（11)與L-谷氨酸二甲酯發生取代反應、水解后得到雷替曲塞I。反應式如下所示：
[0004] 在此合成路線中，噻吩環上的硝基需用鐵粉還原，導致后處理困難；N原子上甲基 的引入需要使用碘甲烷，而碘甲烷毒性較大，不適合工業化生產；且原料（2)上的羧基需兩 次酯化和水解，合成步驟復雜冗長，反應時間也較長。
[0005] 方法二是由N-[5_(N-甲氨基）_2_噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯與2-甲 基-6-溴甲基-3-氫-喹唑啉-4-酮縮合、水解制得目標產物雷替曲塞I。關鍵中間體 N-[5-(N-甲氨基）-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯是以2, 5-噻吩二甲酸為原料，經縮 合、重排反應、N甲基化、脫保護制得。反應式如下所示：
[0006] 在此合成路線中，其缺點是氮的甲基化反應用到碘甲烷或者是硫酸二甲酯等原 料，其原料不易得，且毒性較大，不適合工業化生產；在脫保護過程中，需要在三氟乙酸的強 酸環境下脫去保護基，難以實現工業化生產。
【發明內容】
[0007] 本發明所要解決的技術問題是提供一種抗癌藥物雷替曲塞的合成方法，該方法克 服了現有技術中原料不易得，環境污染大，合成步驟復雜冗長，反應時間長等缺陷，提高了 反應總收率。
[0008] 為實現上述目的，本發明所提供雷替曲塞的合成方法路線如下： 方案一：以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯為原料
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[0009] 方案一以5-溴噻吩-2-甲酸甲酯為原料，具體包括以下合成步驟： (1) 、以6-溴甲基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉為原料與甲胺水溶液發生 取代反應制得6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1); (2) 、化合物1與原料5-溴噻吩-2-甲酸甲酯在堿、催化劑和配體存在條件下發生反應 制得2-[N-(2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸甲酯（化合物 2)； (3) 、化合物2在堿的水溶液或有機溶劑中發生水解反應制得2-[N-(2-甲基-4-氧喹 唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基噻吩-2-甲酸（化合物3); (4) 、將L-谷氨酸二乙酯與化合物3在縮合劑作用下發生縮合反應制得2-[N-(2-甲 基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯（化合物4); (5) 、化合物4在堿的水溶液中發生水解反應，再經鹽酸酸化制得雷替曲塞。
[0010] 步驟（1)中的甲胺水溶液含量為40%，購于阿拉丁試劑有限公司；甲胺與6-溴甲 基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩爾投料比控制在9:1~11:1。
[0011] 步驟（2)中所述的堿為磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀與碳酸銫的復合堿或 磷酸鉀與碳酸鈉的復合堿，優選磷酸鉀與碳酸鈉的復合堿；磷酸鉀與碳酸鈉的摩爾比為 1:2~2:1 ;此外堿的加入量為5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的3倍當量。
[0012] 步驟（2)中所述的催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅，優選碘化亞銅；碘化 亞銅與5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩爾比為1:20~1:5,優選1:20。
[0013] 步驟（2)中所述的配體選用N，N-二甲基乙醇胺、反-(1R，2R)-N，N\W-二甲基 1，2-環己烷二胺或1，10-鄰菲咯啉，優選反_(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-環己烷二胺； 配體與催化劑的摩爾比為2:1~4:1。
[0014] 步驟⑵中所選用的溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六環或四氫 呋喃，優選1，4-二氧六環。
[0015] 步驟⑵中所選用的溫度為80°(：、100°(：、110°(：，優選80°(：。
[0016] 步驟（3)和（5)中所述的堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧 化鋰水溶液，優選氫氧化鋰水溶液。
[0017] 步驟（4)中所述的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)和1-羥基苯并三氮唑（H0BT)，溶劑為干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，此外還要 加入一定量的堿，常用的堿為N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三 唑-卜基-氧基三吡咯烷基（PyBop)，優選N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)。
[0018] 方案二以5-溴噻吩-2-甲酸為原料
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[0019] 方案二以5-溴噻吩-2-甲酸為原料，具體包括以下合成步驟： (1) 、將L-谷氨酸二乙酯與原料5-溴噻吩-2-甲酸在縮合劑作用下于溶劑中縮合制得 N-(5-溴噻吩-2-基）谷氨酸二乙酯（化合物5); (2) 、以6-溴甲基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉為原料與甲胺水溶液發生 取代反應制得6-((甲氨基）甲基）-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉（化合物1); (3) 、化合物5與化合物1在堿、催化劑和配體存在條件下發生取代反應制得 2-[N- (2-甲基-4-氧喹唑啉-6-甲基）-N-甲基]-氨基-2-噻吩酰-L-谷氨酸二乙酯（化 合物4); (4) 、化合物4在堿的水溶液中發生水解反應，再經鹽酸酸化制得雷替曲塞。
[0020] 步驟（1)中所述的縮合劑為1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)和1-羥基苯并三氮唑（H0BT)，溶劑為干燥的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)，此外還要 加入一定量的堿，常用的堿為N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)、三乙胺、吡啶、六氟磷酸苯并三 唑-卜基-氧基三吡咯烷基（PyBop)，優選N，N-二異丙基乙胺（DIPEA)。
[0021] 步驟⑵中的甲胺水溶液含量為40%，購于阿拉丁試劑有限公司；甲胺與6-溴甲 基-3, 4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉摩爾投料比控制在9:1~11:1。
[0022] 步驟（1)和步驟⑵無先后順序。
[0023] 步驟（3)中所述的堿為磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀與碳酸銫的復合堿或 磷酸鉀與碳酸鈉的復合堿，優選磷酸鉀與碳酸鈉的復合堿；磷酸鉀與碳酸鈉的摩爾比為 1:2~2:1 ;此外堿的加入量為5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的3倍當量。
[0024] 步驟（3)中所述的催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅或溴化亞銅，優選碘化亞銅；碘化 亞銅與5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的摩爾比為1:20~1:5,優選1:20。
[0025] 步驟（3)中所述的配體選用N，N-二甲基乙醇胺、反_(1R，2R)-N，N\\\'-二甲基 1，2-環己烷二胺或1，10-鄰菲咯啉，優選反_(1R，2R)-N，N\\\' -二甲基1，2-環己烷二胺； 配體與催化劑的摩爾比為2:1~4:1。
[0026] 步驟⑶中所選用的溶劑為N，N_二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、1，4-二氧六環或四氫 呋喃，優選1，4-二氧六環。
[0027] 步驟（3)中所選用的溫度為80°C、100°C、110°C，優選80°C。
[0028] 步驟（4)中所述的堿的水溶液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或氫氧化鋰水 溶液，優選氫氧化鋰水溶液。
[0029] 和現有技術相比，本發明具有如下優點： (1) 、合成路線短。現有技術的工藝流程分別為11步反應和