一種西洛他唑的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學合成領域，具體涉及一種西洛他唑的合成方法。
【背景技術】
[0002] 西洛他唑，又名西斯他唑，化學名為6-[4-(1_環己基-1H-戊四唑-5-基）丁氧 基]-3, 4-二氫-2 (1H)-喹諾酮，英文名為Ciostazol，結構式如下所示：
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[0004] 西洛他唑最早由日本大冢株式會社制藥公司開發，于1988年上市，商品名為 Ciostazol，1996年獲準進入中國。西洛他唑（Cilostazol)是喹啉類衍生物，為新型抗血小 板類藥物，主要通過抑制磷酸二酯酶活性而用于血栓性疾病的治療。西洛他唑在預防復發 性中風、防治血管形成術后再狹窄、治療糖尿病合并下肢動脈閉塞癥、治療糖尿病神經病變 方面已經越來越引起人們的廣泛關注。
[0005] 目前國內外文獻報道替西洛他唑的工藝路線較多，美國專利US3994902、 US4818755和US4277479等早期文獻報道了以環氧乙烷為起始原料，經氰基化、溴取代、酰 胺化和縮合等8步反應制得，該工藝路線較長，反應條件苛刻，收率較低；且用到毒性較大 的氰化物，以及乙醚等低沸點、易爆炸等有機溶劑的使用，這些安全隱患較大的操作限制了 其工業化應用。
[0006] 唐傳久在《安徽化工》2004年第3期、柳麗艷等在《化學工程師》2007年第8期、 CN201310726628、CN201110032250、CN200810237163 等文獻報道了西洛他唑的合成方法，均 由中間體5-(4-氯丁基）-1-環己基四唑與中間體6-羥基-3, 4-二氫-2 (1H)喹啉酮兩個 化合物對接制得，具體合成路線如下：
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[0009]Scheme2西洛他唑常見的合成方法
[0010] 該方法存在以下弊端：5-(4_氯丁基）-1_環己基四唑的合成過程中，需要用到 疊氮酸的甲苯溶液，眾所周知，疊氮酸是極易爆炸的化合物，甲苯為易燃溶劑，兩者結合起 來是巨大的安全隱患；6-羥基-3, 4-二氫-2 (1H)喹啉酮采用烷氧基（甲基或乙基）苯胺 與3-氯丙酰氯先經過酰化反應，再經過環合反應，同時發生烷氧基的水解反應生成6-羥 基-3, 4-二氫-2 (1H)喹啉酮。在此過程中烷氧基的水解其實是多余的，原子經濟性很差，原 料價格也較高，完全可以用價格更便宜的對氨基苯酚替代；合成過程中需要用到乙醚，乙醚 沸點低，極度易燃，且對人體具有麻醉性；另外合成過程中需要用到苯、氯仿等有毒性溶劑， 對員工健康存在一定毒害作用。
【發明內容】
[0011] 本發明提供了一種原料價格便宜、安全風險較低、對環境污染較小的西洛他唑的 合成方法。
[0012] -種西洛他唑的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0013] (1)以環己胺為原料，在溶劑四氫呋喃或甲基四氫呋喃存在下，與5-氯戊酰氯發 生酰化反應生成5-氯-N-環己基戊酰胺；將5-氯-N-環己基戊酰胺與疊氮基三甲基硅烷 在苯、甲苯或二甲苯中反應生成四氮唑化合物5- (4-氯丁基）-1-環己基四唑；
[0014] (2)以對氨基苯酚為原料，在酮類溶劑存在下，與3-氯丙酰氯發生酰化反應生成 3-氯-4'-羥基苯丙酰胺；將3-氯-4'-羥基苯丙酰胺環合得到6-羥基-3, 4-二氫-2 (1H) 喹啉酮；
[0015] (3)以烷基醇類為溶劑，在縛酸劑存在條件下，將步驟⑴獲得的5_(4_氯丁 基）-1_環己基四唑和步驟（2)獲得的6-羥基-3, 4-二氫-2 (1H)喹啉酮發生縮合反應，生 成西洛他唑。
[0016] 具體合成路線如下：
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[0018] 進一步地，步驟（2)所述的酮類溶劑可以是丙酮、丁酮或甲基異丁基酮，優選丙 酮。
[0019] 步驟（2)環合反應溶劑可選用DMSO、DMA、乙二醇等高沸點溶劑，優選DMA。
[0020] 步驟⑵環合反應溫度為150~250°C，優選160°C。
[0021] 步驟（3)所述縛酸劑采用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或多種， 優選氫氧化鉀。
[0022] 與現有技術相比，本發明具有如下優點：
[0023] 本發明開發了一條西洛他唑的合成方法，用疊氮基三甲基硅烷替代極易爆炸的疊 氮酸，疊氮基三甲基硅烷由于疊氮基由三甲基硅修飾，結構更穩定，不容易爆炸，極大地降 低了操作危險性；用對氨基苯酚替代對烷氧基苯胺，原料易得，價格也更便宜，原子經濟性 更好；在合成過程中，摒棄了苯等有毒性溶劑的使用，更環保，對操作人員的健康也更有保 障；避免了具有低沸點、具有強烈麻醉作用的乙醚的使用，更安全；用甲基四氫呋喃替代四 氫呋喃，由于四氫呋喃與水互溶，除水代價較高，利用甲基四氫呋喃與水不互溶的特性，甲 基四氫呋喃可以重復套用，因此原料成本更低；對接合成西洛他唑過程中，用甲醇替代乙醇 和異丙醇，甲醇與水不共沸，除水更方便，且原料價格更便宜，成本更低。不難看出，此西洛 他唑的合成方法原料易得，反應條件溫和，容易操作控制，不含較大毒性原料，對環境污染 較小，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護范圍并不僅限于 此：
[0025] 實施例1 5-氯-N-環己基戊酰胺的制備
[0026] 將環己胺49. 6g(0. 5mol)投入反應瓶中，加入200mL四氫咲喃，60mL水，75. 9g碳 酸鉀（0? 55mol)，開啟攪拌，冷卻至5°C以下，慢慢滴加5-氯戊酰氯77. 5g(0. 5mol)，滴完后， 室溫反應2h，減壓蒸除溶劑，殘余物用氯仿萃取，分層，有機相依次用0.lmol/L稀鹽酸和水 洗滌至中性，分層，水層再用50mL*2氯仿萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮，油狀物加入石油醚200mL，室溫攪拌，逐漸析出白色晶體，過濾，烘干得5-氯-N-環己基 戊酰胺90.6g，收率83.2%。
[0027] 實施例2 5-氯-N-環己基戊酰胺的制備
[0028] 將環己胺49.6g(0.5mol)投入反應瓶中，加入200mL甲基四氫呋喃，60mL水，75.9g 碳酸鉀（0. 55mol)，開啟攪拌，冷卻至5°C以下，慢慢滴加5-氯戊酰氯77. 5g(0. 5mol)，滴 完后，室溫反應2h，分層，有機層依次用0.lmol/L稀鹽酸和水洗滌至中性，分層，水層再 用50mL*2甲基四氫呋喃萃取兩次，合并有機相，無水硫酸