精茚蟲威的晶型的制作方法
【專利說明】精ffi蟲威的晶型
[0001] 本發明是以下發明的分案申請：申請日：2013-10-11 ;【申請號】201310474575.2 ; 發明創造名稱《精茚蟲威的晶型及其無定形形式》。
技術領域
[0002] 本發明涉及（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基]氨 基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯（茚蟲威）的一種晶型和無定 形形式，和它們的制備方法。
【背景技術】
[0003] 噁二嗪類殺蟲劑（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[l，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯（I)，其通用名稱為茚蟲威 (Indoxacarb)，是廣泛使用的商業農用化學品。茚蟲威是美國杜邦公司開發的第一個噁二 嗪（oxadiazine)類手性富集的新型高效鈉離子通道阻斷殺蟲劑，該項技術曾在2006年獲 得美國EPA綠色化學獎。目前，茚蟲威商品化的農藥主要有兩種制劑：30%水分散粒劑（主 要用于蔬菜、果樹）和15%水懸浮劑（主要用于棉花）。專利W0 09211249首次公開了茚 蟲威及其制備方法。
[0004]
[0005] 茚蟲威幾乎對所有鱗翅目害蟲都有效，如棉鈴蟲、菜青蟲、煙青蟲、小菜蛾、甜菜夜 蛾、斜紋夜蛾、甘藍夜蛾、油菜銀紋夜蛾、棉花金剛鉆翠紋、李小食心蟲、棉花棉大卷葉螟、節 果蠹蛾、葡萄卷葉蛾、馬鈴薯塊莖蛾等。此外，茚蟲威具有結構新穎，作用機理獨特，與其它 殺蟲劑不存在交互抗性，用量低，對人類、環境、作物和非靶標生物安全，在作物收獲前用藥 限制時間短，適合害物綜合管理體系等特點，已成為替代有機磷殺蟲劑的理想品種之一，并 成為目前的研究熱點和受到廣泛關注的產品。
[0006] 自然界中，固體以晶體形式或無定形形式存在。晶體（crystal)是由結晶物質構 成的內部的構造質點（如原子、分子）呈平移周期性規律排列的固體。
[0007] 晶型（crystallineforms,polymorphs)是指結晶物質晶格內分子的排列形式。晶 型之間的差異實質上是結晶的基本單元一晶胞微觀結構上的差異。在另一方面，正因為分 子的排列不同，不同晶型中的分子也會因相互極化作用而發生形狀的差異，主要是分子的 共振結構變化、某些共價鍵的旋轉、鍵長變化和鍵角的微小扭曲等。所以，晶型之間的差異 實質上是結晶的基本單元一晶胞微觀結構上的差異。同一種物質的分子能夠形成多種晶型 的現象即稱為同質多晶現象（polymorphism)。當物質被溶解或恪融后晶格結構被破壞，多 晶型現象也就消失。
[0008] 研究表明同種物質的不同晶型形式在一種或多種物理性能方面可能互不相 同，例如溶解性和解離、緊密度、晶體形狀、堆密度、流動性能和/或固體穩態性。可見， 開發出一種原藥的不同晶型具有重要的理論及應用價值，一方面可以提高藥物的物理 和化學穩定性（Stabi1ity)，可以通過研究藥物的溶解性、溶出率來提高其生物利用度 (Bioavailability)，第三，晶型研究對藥物工藝可開發性（Processability)具有很好的 指導作用。
[0009] 相同化學結構的藥物既能形成不同晶型的結晶，也能夠成為無結晶性的狀態，即 無定形粉末（amorphousparticles)或簡稱無定形。無定形不是多晶型中的一種類型，無 定形物質的微觀結構是分子或原子的無序集合，同一物質只有一種無定形存在。無定形粉 末的非晶性（amorphism)使其在偏振顯微鏡下既無晶體的雙折射現象也無晶體的偏振光 熄滅現象，很容易與結晶性粉末區別。
[0010] 無定形在大多數場合都較晶型有更高的溶解度和溶出速率。例如美國藥典規定頭 孢呋新酯的原料即為無定形。影響無定形藥物臨床使用價值的主要因素是它們的加工穩定 性和貯存穩定性問題。研究無定形具有重要的意義：首先可以提高藥物溶出和生物利用度； 其次可以規避創新藥對晶型專利的保護，提早將仿制藥推向市場。
[0011] 因諱蟲威的結構中含有一個手性中心，存在R和S兩個異構體（其中僅S異構體 有活性，R異構體沒有活性），市場上茚蟲威成分主要是S異構體與R異構體的比例為3 :1。 因產品中多了無效的R異構體，不僅會增加制劑加工、運輸的成本，同時也會對環境造成不 利影響，因此研究開發高純度、具有較高物化性能的茚蟲威S異構體不同晶型或無定型形 式，研究其晶型或無定型的物理、化學穩定性，溶解度、提高其生物利用率，對國內進一步開 發其制劑或工業化生產都具有重要的指導意義。目前對于（S)-7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧 羰基）[4_(三氟甲氧基）_苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧 酸甲酯（茚蟲威），是在茚蟲威S異構體基礎上純化析出的，未見有其晶體結構和相應數據 的報導。
【發明內容】
[0012] 本發明要解決的技術問題是提供一種（S)-7_氯_2,5_二氫-[[(甲氧羰基） [4-(三氟甲氧基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯 (茚蟲威）的一種新型晶型形式和無定形形式，同時本發明還提供了上述新晶型A和無定形 形式的制備方法及相應的結構數據。
[0013] 為了解決上述技術問題，本發明提供一種（S)-7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基） [4-(三氟甲氧基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯 的晶型A，X射線粉末衍射圖中在9. 56、14. 33、19. 08、19. 56和23. 90度的2 0 (±0. 20 0 ° ) 處有特征峰。
[0014] 備注說明：上述特征峰為主峰。
[0015] 作為本發明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的晶型（晶型A)的改進：X射線粉末衍射圖中在18. 48和27. 34度的2 0 (±0. 20 0 ° )處顯示出次峰。
[0016] 作為本發明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進一步改進：X射 線粉末衍射圖如圖1所示。
[0017] 作為本發明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進一步改進：紅 外（IR)光譜在1741、1701、1401和1271cm1處具有特征峰。
[0018] 作為本發明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進一步改進：紅 外（IR)光譜如圖2所示。
[0019] 作為本發明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進一步改進：在 90~100°C的范圍顯示單一占優勢的吸熱，通過以掃描速率10°C每分鐘由差示掃描量熱計 (DSC)測量。
[0020] 作為本發明的（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基] 氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯的晶型A的進一步改進：差 示掃描量熱計（DSC)熱譜圖如圖3所示。
[0021] 本發明還同時提供了一種（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧 基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的無定形形式， X射線粉末衍射圖如圖4所示。
[0022] 本發明還同時提供了上述（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧 基）-苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的晶型A的制 備方法，包括如下步驟：
[0023]1)、將S) _7_氯_2, 5_二氫-[[(甲氧幾基）[4_ (二氣甲氧基）-苯基]氨基]幾 基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯溶于溶劑中，于回流狀態下磁力攪拌 0. 5~2小時；
[0024] 所述溶劑為醇類、酯類、醚類或芳烴；
[0025] 所述醇類為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇或乙二醇；所述酯類為乙酸乙酯；所述醚 類為四氫呋喃；所述芳烴為甲苯；
[0026]2)、冷卻步驟1)所得的溶液以形成所述化合物的晶體；分離晶體。
[0027] 備注說明：所述化合物就是指S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧 基）-苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯。
[0028] 本發明還同時提供了（S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯 基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的無定形形式的制備方 法，包括如下步驟：
[0029] 1)、將S) _7_氯_2, 5_二氫-[[(甲氧幾基）[4_ (二氣甲氧基）-苯基]氨基]幾 基]茚并[1，2-e] [1，3, 4]噁二嗪-4a(3H)-羧酸甲酯加熱至熔化；
[0030] S卩，溫度為高于所述化合物的熔點溫度，優選100°C;
[0031] 2)、將所得的熔融物在-10°C~_5°C條件下，快速冷卻形成所述化合物的無定形 形式；分離得產物一一 (S) -7-氯-2, 5-二氫-[[(甲氧羰基）[4-(三氟甲氧基）-苯基]氨 基]羰基]茚并[l，2-e][l，3,4]噁二嗪-4a(3H)_羧酸甲酯的無定形形式。
[0032] 在本發明中，室溫是指15~25°C。
[0033] 本申請的發明者在廣泛的實驗后，發現茚蟲威的一種未見報道的新的晶態形式A。 這個新的晶型A，通過X射線粉末衍射（XRD)、紅外（IR)及差示掃描量熱計（DSC)測定，其 具有獨特的光譜特性。
[0034] 在一種實施方案中，本發明提供S型茚蟲威的新型晶態形式，稱為"形式A"。 形式A的X射線粉末衍射圖譜如圖1所示，在一個或多個如下位置具有特征峰（以度 2 9 (±0. 20 9。））表示：9. 56、14. 33、19. 08、19. 56 和 23. 90。其典型的在 18. 48 和 27. 34 度20 (±0.20 0 ° )處顯示出另外的次峰。本發明所述的新晶型形式A，其紅外光譜基本 如圖2所示，在1741、1701、1401和1271cm1顯示出具有特征峰。新晶型A的差示掃描量熱 計（DSC)熱譜圖基本如圖3所示，在90-100°C的范圍內，在掃描速率10°C每分鐘下，用差示 掃描量熱計測量出占優勢的吸收峰。
[0035] 在另一個實施方案中，本發明提供S型茚蟲威的無定形形式，其X射線粉末衍射圖 譜如圖4所示。
[0036] 另一方面，本發明提供茚蟲威新晶型A和無定形形式的制備方法。