一種賽利司他新晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化合物結晶領域，特別涉及一種賽利司他的新晶型及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 賽利司他（cetilistat)，又名新利司他、西替利司他，化學名為：2_十六烷基 氧-6-甲基-4氫-3, 1-苯并噁嗪-4-酮，是一種新的胃腸道脂肪酶抑制劑，用于治療肥胖 和II型糖尿病。其最早是由英國Alizyme公司研發，后又經荷蘭Norgine公司和日本武田 公司聯合開發，在日本獲準上市的。該化合物具有如下結構式：
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[0004]目前制備賽利司他的方法，主要有以下兩條路線：
[0005] 路線一參考專利US2003027821A，以十六醇為起始原料，經光氣制得氯甲酸十六烷 基酯，再和2-氨基-5-甲基苯甲酸反應得到，反應路線如下：
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[0007] 路線二參考專利US2007232825A1，采用對甲苯基異氰酸酯和十六醇反應生成十六 烷基4-甲基苯基氨基甲酸酯，再經溴代、氧化、環合三步得到賽利司他，反應路線如下： [0008]
[0009] 在晶型方法，專利W02010123047A1公開了賽利司他的A和B兩個晶型，目前還沒 有關于賽利司他的其他晶型的報道。上述專利中A晶型的制備方法為：將按照美國專利第 6624161號公報的實施例4中記載的方法制造的粗制2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3, 1-苯 并噁嗪-4-酮（10g)懸浮于正庚烷（90mL)中，升溫至50~55°C使其溶解，確認溶解后，添 加活性炭（白鷺（白鷺，注冊商標）A，日本環境化學株式會社（日本工'7 口 ^S力; 株式會社））（0. 5g)，于50~55°C下攪拌30分鐘；攪拌后，趁熱將炭過濾，用正庚燒（lOmL) 洗滌；將濾液及洗滌液冷卻至室溫，接著在室溫下滴入乙醇（40mL);滴完后，冷卻至0~ 10°C，在相同溫度下攪拌1小時；攪拌后，濾集結晶，用乙醇（20mL)洗滌后，獲得濕結晶；最 后將獲得的濕結晶于40~50°C下減壓干燥，獲得A型結晶（收率約93% )。將粉末X射線 衍射的測定結果示于下表。
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[0011] B晶型的制備方法一為：A型結晶（100g)在室溫下懸浮于四氫咲喃（250mL)中，于 室溫下攪拌3小時以上；攪拌后，將懸濁液冷卻至0~10°C，在相同溫度下攪拌4小時以上； 攪拌后，將懸濁液冷卻至0~l〇°C，在相同溫度下濾集結晶，獲得濕結晶（日語：々工7卜 結晶）；將獲得的濕結晶于35~40°C下減壓干燥，獲得B型結晶（收率約94% );將粉末X 射線衍射的測定結果示于下表。
[0012]
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[0014]B晶型的制備方法二為：A型結晶（3g)在室溫下懸浮于對二甲苯（lOmL)中，于室 溫下攪拌17小時以上。攪拌后，在相同溫度下濾集結晶，獲得濕結晶。將獲得的濕結晶于 35~40°C下減壓干燥，獲得B型結晶（收率約41 % )。
[0015] A晶型的制備方法中，由于正庚烷很易揮發，熱過濾時，較難操作，不適宜工業化的 大生產；B晶型的兩種制備方法中，用時均較長，且分別用到四氫呋喃和二甲苯兩種溶劑， 此兩種溶劑毒性都較大，對環境的危害也較高，兩種晶型都不適宜工業化的大生產。
[0016] 經過對賽利司他的制備和純化方法等相關文獻的查詢，都未見有賽利司他其他晶 型的報道。根據晶體的常識可知，相同分子可能有不同的晶體形式，不同的晶型有獨特且不 同的物理性質，如熔點、X-射線粉末衍射圖譜、IR圖譜和溶解度等，進而對加工和/或制備 藥物制劑的能力有直接的影響，如流動性，以及溶解度、生物利用度和穩定性等，所以探索 相同分子的不同晶體有著其實用意義。
[0017] 在存在多種晶型的情況下，研究出優先制備每種多晶型的技術是非常重要的，特 別是，在生產含有藥用有效化合物的藥物組合物的情況下，更是如此。
【發明內容】
[0018] 本發明是針對上述兩種晶型A和B在制備過程中存在的操作步驟繁瑣，制備時間 較長，所用溶劑毒性較大、不適宜工業化大生產的問題提出的一種賽利司他新晶型及其制 備方法。
[0019] 本發明的具體技術方案如下：
[0020] 賽利司他的新晶型，使用Cu-Ka輻射，以2 0角度表示的X-射線粉末衍射在 3. 77±0. 2、4. 25±0. 2、7. 71±0. 2、8. 67±0. 2、10. 59±0. 2、23. 71±0. 2 處有特征峰。
[0021] 優選的，所述的賽利司他的新晶型，使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射 線粉末衍射在 3. 77±0. 2、4. 25±0. 2、5. 21±0. 2、7. 71±0. 2、8. 67±0. 2、10. 59±0. 2、 16. 02±0. 2、18. 21±0. 2、20. 25±0. 2、23. 71±0. 2、27. 48±0. 2、43. 11±0. 2 處有特征峰。
[0022] 該賽利司他新晶型，在治療肥胖癥藥物組合物中作為有效成分。
[0023] 該新晶型的制備方法步驟如下：
[0024] (1)將賽利司他粗品與有機溶劑進行混合，攪拌加熱溶解；
[0025] (2)溶清后，以一定速度降溫至一定溫度析晶，并于此溫度下攪拌0. 5小時，得到 晶體；
[0026] (3)過濾，洗滌，30 °C鼓風干燥4小時，得到新晶型。
[0027] 所述步驟⑴中有機溶劑為無水乙醇、甲醇、乙酸乙酯中的一種。
[0028] 所述賽利司他與有機溶劑的質量比為1: 3-6 ;
[0029] 所述步驟（1)中加熱攪拌溫度為45_60°C，優選45_50°C。
[0030] 所述步驟（1)中加熱攪拌溫度為45-60°C，優選55-60°C。
[0031] 所述步驟（2)中降溫速度為10-20°C/h。
[0032] 所述步驟（2)中所述析晶溫度為10_20°C。
[0033] 在實驗過程中，無意中發現無水乙醇、甲醇、乙酸乙酯在制備賽利司他新晶型的過 程具有使產品更易形成晶體且更加穩定的作用，并且該溶劑具有毒性小，對環境的危害小 的優點。因此，選用了無水乙醇、甲醇、乙酸乙酯作為溶劑；為了縮短制備晶型所用的時間， 采用了以每小時10-20 °C的速度降溫至10-20°C的降溫方式；為了降低干燥的耗能，采用了 鼓風干燥4小時這種干燥方式。
[0034] 本發明的有益效果為：本發明提供了賽利司他的一個新晶型，該新晶型具有更優 良的穩定性，通過對該新晶型進行的高溫和強光照的穩定性實驗可看出，0-10天的有關物 質基本無變化，更適合于制備用于治療肥胖癥的組合物的用途。
[0035] 本發明制備方法，其工藝簡單，易操作，重現性好，純度高，HPLC檢測均在99. 5% 以上，用時短，干燥條件由減壓干燥改為鼓風干燥，耗能更低，且使用的溶劑毒性較小。
【具體實施方式】 [0036] ：以下實施例僅用于說明本發明的，而非對本發明的 限制。
[0037] 實施例1 :賽利司他新晶型的制備
[0038] 按專利US2003027821A所述路線制備得到賽利司他粗品。
[0039] 1)賽利司他新晶型的制備方法如下：
[0040] (1)將l〇g上述方法獲得的賽利司他粗品加入無水乙醇中，其中賽利司他粗品和 無水乙醇的質量比為1:6,升溫至45°C攪拌溶解；
[0041] (2)溶清后，以10°C/h的降溫速度降溫至10°C析晶，并于此溫度下攪拌0. 5小時 得到結晶；
[0042] (3)過濾，無水乙醇洗滌，30°C鼓風干燥4小時得到賽利司他新晶型8. 8g，收率 88. 0%〇
[0043] 經檢測，賽利司他新晶型的熔點：73. 5~74. 8°C。
[0044] 2)檢測條件以及結果
[0045] (1)本實施例中的X-射線粉末衍射測試條件如下：
[0046] 儀器型號：BrukerD8ADVANCE;光源Cu-Ka40kV40mA;石墨單色器；發散狹縫 (DS) :1° ;LynxEye陣列探測器，掃描方式：0 / 0，連續掃描；掃描范圍：0°~50°。
[0047] 檢測結果如下：
[0048] X-射線粉末衍射測定結果表
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[0050] 該晶體的X射線粉末衍射圖譜在下列2 0角度有衍射：3. 77、4. 25、7. 71、8. 67、 10. 59、23. 71〇
[0051] (2)本實施例中HPLC條件如下：
[0052] 色譜柱：InertSustainKHSPZH-FX3-003C8 5ym*0. 46cm*15cm
[0053] 柱溫：25°C
[0054] 流動相：0? 01M乙酸胺一乙腈（10:90)
[0055] 檢測波長：220nm。
[0056] 溶劑：無水乙醇
[0057] 進樣量：20yL
[0058] 流速：1.Oml/min
[0059] 經過上述HPLC檢測，該賽利司他新晶型純度為99. 88%。
[0060] 實施例2 :賽利司他新晶型的制備
[0061] 按專利US2003027821A所述路線制備得到賽利司他粗品。
[0062] 1)賽利司他新晶型的制備方法如下：
[0063] (1)將10g上述方法獲得的賽利司他粗品加入甲醇中，其中賽利司他粗品和甲醇 的質量比為1:5,升溫至50°C攪拌溶解；
[0064] (2)溶清后，以10°C/h的降溫速度降溫至15°C析晶，并于此溫度下攪拌0. 5小時 得到結晶；
[0065] (3)過濾，甲醇洗滌，30°C鼓風干燥4小時得到賽利司他新晶型8. 5g，收率85. 0%。
[0066] 經檢測，賽利司他新晶型的熔點：73. 6~74. 7°C。
[0067] 2)檢