作為強效rock1和rock2抑制劑的苯基吡唑衍生物的制作方法
【專利說明】作為強效R0CK1和R0CK2抑制劑的苯基吡唑衍生物 發明領域
[0001] 本發明涉及新穎的苯基吡唑衍生物、含有它們的組合物以及使用它們例如用于治 療或預防與異常Rho激酶活性相關的病癥的方法。
[0002] 發明背景 Rho-激酶（ROCK)是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶家族的成員。ROCK以兩種亞型（R0CK1 和R0CK2)存在（Ishizaki，T?等人，力J；，15:1885-1893 (1996))。ROCK已鑒別為RhoA 的效應器分子，其是在多種細胞信號傳導途徑中起關鍵作用的小GTP結合蛋白（G蛋白）。 ROCK和RhoA廣泛表達于組織中。RhoA/ROCK信號傳導途徑參與多種細胞功能，諸如肌動 蛋白組織（actinorganization)、細胞粘附、細胞迀移和胞質分裂（Riento,K?等人，#at 你K. Ce以萬ioZ，4:446-456 (2003))。其也直接參與調控平滑肌收縮（Somlyo，A.P.， yVatore，389:908-911 (1997))。在活化RhoA受體后，RhoA被活化，且相應地，其活化ROCK。 活化的ROCK磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酯酶的肌球蛋白結合亞單位，從而抑制磷酸酯酶的 活性并導致收縮。脈管系統中的平滑肌收縮使血壓升高，從而導致高血壓。
[0003] 文獻中有大量證據證明Rho A/R0CK信號傳導途徑在由例如以下的若干血管活性 因子起始的信號轉導中起重要作用：血管緊張素II (Yamakawa，T.等人，你oerteasio/?， 35:313-318 (2000))、尾加壓素II (Sauzeau，V.等人，Circ.你^.，88:1102-1104 (2001))、內皮素-I (Tangkijvanich，P.等人，//ej〇afc^c^7,33:74-80(2001))、血清素 (Shimokawa，！!.，^/?. C/rc. J，64:1-12 (2000))、去甲腎上腺素（Martinez，M.C.等人， /%jW.，279:H1228-H1238 (2000))和血小板衍生生長因子（PDGF) (Kishi，H?等 人，SiocAe?.，128:719-722 (2000))。這些因子中許多與心血管疾病的發病機制相關。
[0004] 文獻中的其他研究（一些使用已知的ROCK抑制劑法舒地爾（Asano,T.等人， j&jO.TXer.，241:1033-1040 (1987))或Y-27632 (Uehata，M.等人，yfetore， 389:990-994 (1997)))進一步闡釋ROCK與心血管疾病之間的關聯。例如，已顯示ROCK表 達和活性在自發性高血壓大鼠中有所升高，從而表明其與這些動物中高血壓的發生的關聯 (Mukai，Y.等人，15:1062-1064 (2001))。顯示ROCK抑制劑Y-27632 (Uehata， M.等人，可使三種大鼠高血壓模型（包括自發性高血壓大鼠模型、腎性高 血壓大鼠模型和醋酸脫氧皮質酮鹽型高血壓大鼠模型（deoxycortisoneacetatesalt hypertensiveratmodel))中的血壓顯著降低，而對對照大鼠中的血壓僅具有較小效應。 這增強ROCK與高血壓之間的關聯。
[0005] 其他研究表明ROCK與動脈粥樣硬化之間的關聯。例如，ROCK的顯性負性形式的 基因轉移抑制豬股動脈中的球囊損傷后新生內膜的形成（Eto,Y.等人，辦?. "eart ，278:H1744-H1750 (2000))。在類似模型中，ROCK抑制劑Y-27632 也 抑制大鼠中的新生內膜形成（Sawada，N.等人，101:2030-2033 (2000))。在豬 的IL-IP誘導的冠狀動脈狹窄模型中，顯示用ROCK抑制劑法舒地爾長期治療漸進地減少 冠狀動脈狹窄，以及促進冠狀動脈收縮性重塑的消退（Shimokawa，H.等人，Cart/ioKasci/Jar Res.,51:169-177 (2001)) 〇
[0006] 其他調查表明ROCK抑制劑可用于治療其他心血管疾病。例如，在大鼠中風模 型中，顯示法舒地爾減小梗塞面積和神經缺陷二者（Toshima，Y.，31:2245-2250 (2000))。顯示ROCK抑制劑Y-27632改善Dahl鹽敏感型大鼠的充血性心力衰竭模型中 的心室肥大、纖維變性和功能（Kobayashi，N.等人，Cart/ioKasci/JarTfe1?.，55:757_767 (2002))〇
[0007] 其他動物或臨床研究已暗示包括以下的其他疾病中的ROCK:冠狀動脈血管痙 攣（Shimokawa，H.等人，Cart/ioKasc.Tfes.，43:1029-1039 (1999))、腦血管痙攣（Sato， M.等人，Circ.你^.，87:195-200 (2000))、缺血 / 再灌注損傷（Yada，T.等人， CoW.Cart/ioZ，45:599-607 (2005))、肺高血壓（卩111〇1111〇切，￥.等人，戰?(31^，91:391-392 (2005))、心絞痛（Shimokawa，H.等人，JCart/ioKasc. /3AgiTffigcoJ.，39:319-327 (2002))、 腎病（Satoh，S?等人，J. ，455:169-174 (2002))和勃起功能障礙 (Gonzalez-Cadavid，N.F?等人，」23:167-176 (2004))〇
[0008] 在另一研究中，已證實RhoA/ROCK信號傳導途徑的抑制允許形成擾亂單核細 胞的產生性迀移的多個競爭性板狀偽足（Worthylake，R.A.等人，價〇丄Oe?.， 278:13578-13584 (2003))。也已報導，Rho激酶的小分子抑制劑能夠抑制體外MCP-I介導 的趨化性（11311^，11.，萬/〇〇1^.#￡^〇￡皿，15:1022-1033 (2007))。由于免疫細胞迀移 依賴RhoA/ROCK信號傳導途徑，因此可預料抑制Rho激酶也應為諸如類風濕性關節炎、牛皮 癬和炎性腸病的疾病提供益處。
[0009] 上述研究提供ROCK與心血管疾病（包括高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、 心力衰竭、冠狀動脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓和心絞痛）以及 腎病和勃起功能障礙之間的關聯的證據。鑒于已證實ROCK對平滑肌的效應，ROCK抑制 劑也可用于涉及平滑肌高反應性的其他疾病（包括哮喘和青光眼）中（Shimokawa，H.等 k，Arterioscler.Thromb.吻從.，25:1767-1775 (2005))。此外，已指不Rho-激 酶作為用于治療各種其他疾病的藥物靶標，包括氣道發炎和高反應性（Henry，P.J.等人， /Wa?. TXer.，18:67-74 (2005))、癌癥（Rattan，R.等人，JAfeyrosci.Tfes.， 83:243-255 (2006) ;L印ley，D.等人，,65:3788-3795 (2005))、纖維變性疾 病（Jiang，C.等人，/W.J； 5bi.，13:8293_83〇7 (2〇12) ;Zhou，L?等人，乂孤 ，34:468-475 (2011))，以及神經病癥，諸如脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發性硬 化、中風和神經性疼痛（Mueller，B.K.等人，TfeK.價收及/6^.，4:387_398 (2005); Sun，X.等人，JTVfeyro丄，180:126-134 (2006))。
[0010] 對治療心血管疾病的新藥仍存在未滿足的醫學需求。在美國心臟病協會的心臟 病和中風統計（HeartDiseaseandStrokeStatistics)的 2012 更新 125:e2-e220 (2012))中，已報導心血管疾病占美國所有死亡的32. 8%，且冠心病占美國總 體死亡的~1/6。對這些數字有貢獻的，已發現，~33. 5%的成年美國人口患有高血壓，且據估 計在2010年，~660萬美國成年人將患有心力衰竭。因此，盡管存在大量可用于治療心血管 疾病（CVD)的藥物（包括利尿劑阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素阻斷劑 和鈣通道阻斷劑），但對于許多患者而言，CVD仍然控制不良或對當前藥物有抗性。
[0011]盡管調查中有ROCK抑制劑的許多報導（參見，例如，US2008/0275062Al)，但法 舒地爾是此時唯一銷售的ROCK抑制劑。日本已批準靜脈注射制劑用于治療腦血管痙攣。仍 需要用于治療心血管疾病、癌癥、神經病、腎病、纖維變性疾病、支氣管哮喘、勃起功能障礙 和青光眼的新的治療劑（包括ROCK抑制劑）。 發明概要
[0012] 本發明提供新穎的苯基吡唑衍生物，包括其立體異構體、互變異構體、藥學上可接 受的鹽或溶劑合物，其可用作Rho激酶的選擇性抑制劑。
[0013] 本發明也提供用于制備本發明化合物的方法和中間體。
[0014] 本發明也提供藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和至少一種本發明化合物 或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
[0015] 本發明化合物可用于治療和/或預防與異常ROCK活性相關的疾病狀態。
[0016] 本發明化合物可用于治療。
[0017] 本發明化合物可用于制造用來治療和/或預防與異常ROCK活性相關的疾病狀態 的藥物。
[0018] 在另一方面，本發明針對治療心血管或相關疾病的方法，該方法包括向需要此類 治療的患者給予如上文所述的本發明化合物。可治療的此類疾病的實例包括，例如，高血 壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心力衰竭、腎衰竭、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀動 脈血管痙攣、腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓、心絞痛、勃起功能障礙和腎病。
[0019] 在另一方面，本發明針對治療涉及平滑肌高反應性的疾病（包括哮喘、勃起功能 障礙和青光眼）的方法，該方法包括向需要此類治療的患者給予如上文所述的本發明化合 物。
[0020] 在另一方面，本發明針對治療至少部分由Rho激酶介導的疾病（包括纖維變性疾 病、腫瘤、脊髓損傷、阿爾茨海默病、多發性硬化、中風、神經性疼痛、類風濕性關節炎、牛皮 癬和炎性腸病）的方法，該方法包括向需要此類治療的患者給予如上文所述的本發明化合 物。
[0021 ] 在其他方面，本發明針對包含上述化合物的藥物組合物、制備上述化合物的方法 和這些方法中所使用的中間體。
[0022] 本發明化合物可單獨、與本發明的其它化合物組合、或與一種或多種（優選一至 兩種）其它藥劑組合使用。
[0023] 本發明的這些和其它特征將隨本公開內容的繼續以展開形式闡述。
[0024] 發明詳述 I.本發明化合物 在一個方面，本發明尤其提供式（I)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1獨立地選自！^、(：1、8^011、^冊兒、被0-3個1^取代的-0(：14烷基和被0-3個1^ 取代的C1 4烷基； R2獨立地選自 H、- (CH 2) r0Rb、（CH2) rS (O) PRC、- (CH2) rC (=0) Rb、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (=0) NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2) rNRaRa、（CH2) rCN、-(CH2) rNRaC(=0)Rb、-(CH2) rNRaC(=0)0Rb、-(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2) rNRaC(=0)NRaRa、-(CH 2) rC(=0)0Rb、- (CH2)rS (0)pNRaRa、-(CH2)rNR aS(O) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) PRC、被 0-3 個 Re取代的（CH 2) r-C3 6碳環基和被 0-3 個 R e取代的-(CH 2) 1-雜環基； R3獨立地選自 H、- (CH 2) r0Rb、（CH2) rS (0) PRC、- (CH2) rC (=0) Rb、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (=0) NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2) rNRaRa、（CH2) rCN、-(CH2) rNRaC(=0)Rb、-(CH2) rNRaC(=0)0Rb、-(CH2) r0C(=0)NRaRa、-(CH2) rNRaC(=0)NRaRa、-(CH 2) rC(=0)0Rb、- (CH2)rS (0)pNRaRa、-(CH2)rNR aS(O) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) PRC、被 0-3 個 Re取代的（CH 2) r-C3 6碳環基和被 0-3 個 R e取代的-(CH 2) 1-雜環基； R4獨立地選自H、F、Cl、Br、0H、CN、被0-3個R e取代的OC i 4烷基和被0-3個R e取代的 C1 4烷基； R5獨立地選自H和被0-3個R e取代的C i 4烷基； &和 R 7獨立地選自 H、被 0-4 個 R e取代的 C i 4烷基、-(CH 2) r0Rb、- (CH2) rS (0) PRC、- (CH2) rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaR a' -(CH2) rC(=0)NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2)rNRaRa' -(CH2) rNRaC(=0) Rb、- (CH2) rNRaC (=0) 0Rb、- (CH2) r0C (=0) NRaRa、- (CH2) rNRaC (=0) NRaRa、- (CH2) rC (=0) 0Rb、- (CH2) rS (0) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) pNRaRa、- (CH2) rNRaS (0) PRC、被 0-3 個 Re取代的（CH 2) r-C3 6碳環基 和被0-3個艮取代的_ (CH 2) 1-雜環基； 替代地，&和R 7與其二者所連接的碳原子一起形成被0-5個R 代的環烷基；替代地， 兩個鄰近&基團也可形成被0-5個R 代的環烷基； R8獨立地選自碳環基和雜環基，其各自被0-5個R 9取代； R9獨立地選自 F、Cl、Br、C : 4烷基、C 2 4烯基、C 2 4炔基、硝基、-(CHR d) rS (0)具、-(CHRd) ,S(O)pNRaR^ -(CHRd)rNRaS(O)pRc, -(CHRd)rORb, -(CHRd)rCN, -(CHRd)rNRaR^ - (CHRd) rNRaC (=0) Rb、- (CHRd) rNRaC (=0) NRaRa、- (CHRd) rC (=0) ORb、- (CHRd) rC (=0) Rb、- (CHRd) r OC (=0) Rb、- (CHRd) rC (=0) NRaRa、- (CHRd) r-環烷基、-(CHRd) r-雜環基、-(CHRd) r-芳基和-(CHRd) r-雜芳基，其中 所述烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基被0-4個RJl代； 替代地，兩個鄰近R9基團組合形成包含碳原子和1-3個選自N、0和S(O) p的雜原子的 碳環或雜環，其中碳環和雜環被0-4個RJl代； Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、被0-5個R 代的C i 6烷基、被0-5個R 代的C 2 6 烯基、被0-5個Re取代的C 2 6炔基、被0-5個R e取代的-(CH 2) r-C3 :。碳環基和被0-5個R e 取代的_ (CH2)1-雜環基；或艮和R 3與其二者所連接的氮原子一起形成被0-5個R 代的 雜環； Rb在每次出現時獨立地選自H、被0-5個Re取代的C i 6烷基、被0-5個Re取代的C2 6烯 基、被0-5個RJl代的C 2 6炔基、被0-5個R 代的-(CH J1-C3 i。碳環基和被0-5個RJl 代的-(CH2)1-雜環基； R。在每次出現時獨立地選自被0-5個Re取代的C i 6烷基、被0-5個Re取代的C2 6烯基、 被0-5個艮取代的C 2 6炔基、C 3 6碳環基和雜環基； Rd在每次出現時獨立地選自H和被0-5個Re取代的C i 4烷基； 艮在每次出現時獨立地選自被0-5個Rf取代的C16烷基、C26烯基、C26炔基、-(CH2)r_C3 6環烷基、F、Cl、Br、CN、NO2、=0、C02H、- (CH2)WC1 5烷基、_(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=0)NRfRf、 S(O)pNRfRf'和-(CH2)rNRfRf; Rf在每次出現時獨立地選自H、Ci5烷基、C3 6環烷基和苯基，或Rf和Rf與其二者所連 接的氮原子一起形成任選被C1 4烷基取代的雜環； P在每次出現時獨立地選自〇、1和2 ;和r在每次出現時獨立地選自0、1、2、3和4。
[0025] 在另一方面，本發明提供式（II)化合物：
或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中： R1獨立地選自H、F、Cl、Br、0H、CN、NRaRa和被0-3個Re取代的C丨4烷基； R2獨立地選自H、-(CH2)r0Rb、（CH2)rS(O)pRc' -(CH2)rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 個Re取代的-(CH2)r-C3 6碳環基 和被0-3個艮取代的_(CH2) 1-雜環基； R3獨立地選自H、-(CH2)r0Rb、（CH2)rS(O)pRc' -(CH2)rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(=0)NRaRa、- (CH2)rCN、- (CH2)rNRaC(=0)Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2) rNRaC(=0)NRaRa、_ (CH2)rC(=0) 0Rb、_ (CH2)rS(0)pNRaRa、被 0-3 個Re取代的-(CH2)r-C3 6碳環基 和被0-3個艮取代的_(CH2) 1-雜環基； R4獨立地選自H、F、Cl、Br、0H、CN和被0-3個Re取代的Ci4烷基； &和R7獨立地選自H、被 0-4 個Re取代的Ci4烷基、-(CH2)r0Rb、- (CH2)rS(0)PRC、- (CH2)rC(=0)Rb、-(CH2)rNRaRa' -(CH2)rC(=0)NRaRa、-(CH2)rC(=0) (CH2)rNRaRa' -(CH2)rNRaC(=0) Rb、- (CH2)rNRaC(=0) 0Rb、- (CH2)r0C(=0)NRaRa、- (CH2)rNRaC(=0)NRaRa、- (CH2)rC(=0) 0Rb、- (CH2) rS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)pNRaRa、- (CH2)rNRaS(0)PRC、被 0-3 個Re取代的（CH2)r-C3 6碳環基 和被0-3個Re取代的_(CH2) 1-雜環基；或&和R7與其二者所連接的碳原子一起形成被0-5 個艮取代的環烷基；和 R9獨立地選自F、Cl、Br、C1 4烷基、硝基、-(CHR)rS(〇)具、-(CHR)rS(〇)JRaRa、-(CHR)rNRaS(0)pRc、-(CHR)r0Rb、-(CHR)rCN、-(CHR)rNRaRa、-(CHR)rNRaC(=0)Rb、-(CHR)rNRaC(=0) NRaRa、- (CHR)rC(=0)ORb、- (CHR)rC(=0)Rb、- (CHR)rOC(=0)Rb、- (CHR)rC(=0)NRaRa、- (CHR) r-環 烷基、-(CHR)1-雜環基、-(CHR)1-芳基和-(CHR)1-雜芳基，其中所述烷基、環烷基、雜環基、 芳基或雜芳基被0-4個&取代。
[0026] 在另一方面，本發明提供式（II)化合物或其立體異構體、互變異構體、藥學上可 接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中： R3獨立地選自H、-ORb和-S(0)PRC; R4獨立地選自H、F、Cl、Br和被0-3個R e取代的C i 4烷基； &和1?7獨立地選自11、(：13烷基、-(〇1 2)11)比，-冊兒、-(〇12)1^1^(=0)01^、被0-3個艮取 代的_ (CH2) r-C3 6碳環基和被0-3個R e取代的-(CH 2) 1-雜環基； R9獨立地選自F、Cl、Br、C丨 4烷基、S(O)具、-0Rb、-(CHRd)rC(=0)0Rb、-(CHRd)rC(=0)Rb、- (CHRd) 1-環烷基、-(CHR上-雜環基、-(CHR上-芳基和-(CHRd)r-雜芳基，其中所述烷基、 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基被0-4個RJl代； Ra在每次出現時獨立地選自H、CN、被0-