2-羥基羧酸或其衍生物的光學純度提高法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種作為醫藥、農藥和工業制品的制造原料有用的光學活性的2-羥 基羧酸或其衍生物的光學純度提高方法。
【背景技術】
[0002] 光學活性的2-羥基羧酸為作為用于制造醫藥、農藥和工業制品的的試劑或原 料有用的化合物。例如，為PPARa的選擇性活化劑，可以成為作為高脂血癥、動脈硬 化癥、糖尿病、糖尿病并發癥、炎癥、心臟病的預防和/或治療劑有用的下述式所示的 (R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基）-N-[3-(4-甲氧基苯氧基）丙基]氨基甲基}苯氧基）丁 酸的重要的制造原料（專利文獻1)。在上述的化合物的制造中，作為合成中間體的2-羥基 丁酸及其衍生物的光學純度對最終生成物的光學純度直接產生大的影響，因此，作為醫藥 品原體，進一步要求光學純度高的物質（專利文獻2~6)。
[0004] 這樣的光學活性的2-羥基丁酸衍生物作為試劑有市售（Aldrich公司），非常昂 貴。目前，作為光學活性2-羥基羧酸酯衍生物的制造方法，如下述反應式所示，已知有：
[0005] 1)使用2-酮丁酸酯的利用面包酵母的不對稱還原的光學活性2-羥基丁酸酯的制 造方法（非專利文獻1);
[0006] 2)將L-蛋氨酸作為原材料的光學活性2-羥基丁酸酯的制造方法（非專利文獻2 和3);
[0007] 3)利用丙烯酸衍生物的不對稱還原的光學活性2-羥基羧酸酯衍生物的制造方法 (非專利文獻4);
[0008] 4)將醛體作為起始原料，經由光學活性氰醇體的光學活性2-羥基羧酸衍生物的 制造方法（專利文獻7)等。
[0009]
[0010] 但是，在1)的方法中，就得到的2-羥基丁酸酯的光學純度（S構型）和化學收率 而言，在使用游離面包酵母的情況下分別為75 %ee和42 %，在使用固定化面包酵母的情況 下分別為66%ee和42%，均不適于高光學純度的2-羥基丁酸酯的制造方法，難以說是工 業上可利用的制造方法。并且，存在2-酮丁酸酯化學上不穩定、且為高價的問題。另外，在 本制造方法中，不能制造R構型的光學活性2-羥基丁酸酯。
[0011] 在2)的方法中，能夠以廉價的L-蛋氨酸為起始原料制造目標的光學活性2-羥基 丁酸酯，但存在目標物的制造中需要3工序、且總收率低至32%、以及在反應和后處理中需 要大量的溶劑等低效的問題。另外，由于本制造法包括形成不穩定的重氮鹽的工序，因此， 反應條件的控制困難，其結果，目標物的收率和光學純度不穩定，有時光學純度由于制造規 模顯著地降低。
[0012] 在3)的方法中，能夠將2-酰氧基丙烯酸酯衍生物在不對稱催化劑的存在下不 對稱還原雙鍵、通過酸的水解以高的光學純度得到目標化合物。但是，在成為出發基質的 2-酰氧基丙烯酸酯衍生物的制造中必須經過繁雜的操作，另外，也包括高價的不對稱配體 的制備和在高壓氫下進行還原反應等，難以說是工業上有利的制造方法。
[0013] 4)的方法為對醛體進行不對稱氰醇化、接著通過水解經過2工序制造2-羥基羧酸 衍生物的方法，但需要用于不對稱催化劑的不對稱配體的繁雜的制備。關于光學純度，存在 根據反應基質的取代基而目標物的光學純度和化學收率容易變動等問題。
[0014]另一方面，也已知有使用番木鱉堿生成非對映異構的鹽而將外消旋體的2-羥基 丁酸進行光學離析的方法（非專利文獻5)，但關于其光學純度沒有記載。另外，報導有使用 重組型大腸桿菌的2-羥基羧酸的速度論的光學離析（非專利文獻6)，難以說是工業上實用 的方法。
[0015] 另外，也報導有2-羥基己烷酸的無機鹽的光學純度（非專利文獻7)，但關于通過 無機鹽的生成而得到光學純度高的2-羥基羧酸或其衍生物尚不清楚。
[0016] 現有技術文獻
[0017] 專利文獻
[0018] 專利文獻1:國際公報第2005/23777號
[0019] 專利文獻2:國際公報第2006/90768號
[0020] 專利文獻3:國際公報第2006/93142號
[0021] 專利文獻4 :國際公報第2006/129649號
[0022] 專利文獻5 :國際公報第2007/13555號
[0023] 專利文獻6:國際公報第2007/23906號
[0024] 專利文獻7:日本特表2004-533490號公報
[0025] 非專利文獻
[0026]非專利文獻I:J.Org.Chem.，1988, 53, 2589-2593
[0027]非專利文獻 2 :J.Org.Chem.，1986, 51，1713-1719
[0028]非專利文獻 3 :Chirality, 1996, 51，225-233
[0029]非專利文獻 4 :J.Am.Chem.Soc.，1988, 120, 4315-4353
[0030] 非專利文獻5:日本化學雜志，1956, 77, 2, 284
[0031]非專利文獻 6 :Tetrahedron:Asymmetry, 2007, 18, 2394-2398
[0032]非專利文獻 7 :J.Chem.Soc.，1954, 177, 1460-1464
【發明內容】
[0033] 發明所要解決的課題
[0034] 本發明的課題在于，提供一種作為醫藥、農藥和工業制品的制造原料有用的光學 活性的2-羥基羧酸或其衍生物的光學純度提高法。
[0035] 用于解決課題的技術方案
[0036] 鑒于上述實情，本發明人深入探索了光學活性的2-羥基羧酸或其衍生物的光學 純度提高法，結果發現，對于光學活性的2-羥基羧酸，在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和 仲胺中的至少1種非光學活性的堿反應后，進行重結晶，由此能夠提高光學活性的2-羥基 羧酸或其衍生物的光學純度，從而完成了本發明。這里，本說明書中"2-羥基羧酸的衍生物" 是指2-羥基羧酸的鹽或酯。
[0037] S卩，本發明涉及以下的發明。
[0038] (1) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學活性的堿反應后，重結晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的工序。
[0039] (2) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學活性的堿反應后，重結晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的第一工序；和
[0040] 使上述羥基羧酸的鹽與有機酸或無機酸反應，得到上述通式（Ia)或（Ib)所示的 羥基羧酸的第二工序。
[0041] (3) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學活性的堿反應后，重結晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的第一工序；
[0042] 使上述羥基羧酸的鹽與有機酸或無機酸反應，得到上述通式（Ia)或（Ib)所示的 羥基羧酸的第二工序；和
[0043] 將上述第二工序中得到的羥基羧酸酯化的工序。
[0044] (4) -種下述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸或其衍生物的光學純度提高方法， 其包括：使上述通式（Ia)或（Ib)所示的羥基羧酸在溶劑存在下與選自堿金屬醇鹽和仲胺 中的至少1種非光學活性的堿反應后，重結晶而得到下述通式（IIIa)或（IIIb)所示的羥 基羧酸的鹽的工序；
[0045] 將上述羥基羧酸的鹽酯化的工序。
[0047](式中，R1表示C18烷基，R2表示堿金屬或仲胺。）
[0048] (5)如上述（1)~⑷中任一項所述的方法，進一步詳細而言，上述R1為乙基。
[0049] (6)如上述（1)~