替諾福韋艾拉酚胺復合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及預防或/和治療病毒感染藥物替 諾福韋艾拉酚胺的復合物及其制備方法和該復合物在制備預防和/或治療病毒感染，特別 乙型肝炎病毒（HBV)和/或人類免疫缺陷病毒（HIV)感染的藥物中的用途，以及含有該復 合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 替諾福韋艾拉酉分胺（Tenofoviralafenamide),化學名為： N- [ (S) - [[ (IR) -2- (6-氨基-9H-嘌呤-9-基）-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦酰基]-L-丙 氨酸-1-甲基乙基酯；CAS登錄號為：379270-37-8 ;分子結構式如式I所示：
[0003]
[0004] 替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋的酯類前體藥物，是一種無環類核苷酸逆轉錄酶抑 制劑，具有廣譜抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆轉錄酶及HBV聚合酶，從而抑制病毒 復制。替諾福韋艾拉酚胺口服后水解為替諾福韋，替諾福韋被細胞激酶磷酸化成具有藥理 活性的代謝產物替諾福韋二磷酸，后者與5' -三磷酸脫氧腺苷酸競爭，參與病毒DNA的合 成，進入病毒DNA后由于缺乏3' -羥基而導致DNA延長受阻，從而抑制病毒的復制。與已上 市的類似藥物替諾福韋二批呋酯（Tenofovirdisoproxil)相比，替諾福韋艾拉酸胺的抗病 毒活性為其10倍，在血漿中的穩定性為其200倍，半衰期較其提高了 220倍，在外周血單 核細胞（PBMC)內的蓄積量較其提高了近10倍，因此替諾福韋艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒 (HBV)和人類免疫缺陷病毒（HIV/AIDS)感染的預防或/和治療，具有更好的療效、更高的 安全性和更低的耐藥性。目前，替諾福韋艾拉酚胺單方制劑，替諾福韋艾拉酚胺/恩曲他濱 /Cobicistat/埃替拉韋復方制劑和替諾福韋艾拉酸胺/恩曲他濱/Cobicistat/地瑞那韋 復方制劑國外正在臨床研究中。
[0005]替諾福韋艾拉酚胺由于其固態熔點較低，水中溶解度較小，不利于藥物制劑的制 備和在藥物制劑中的溶出，因此替諾福韋艾拉酚胺被開發成鹽的形式用于制劑。比如專利 文獻CN1443189A、CN1706855A等公開了替諾福韋艾拉酚胺的富馬酸鹽，替諾福韋艾拉酚胺 富馬酸鹽雖然在水溶性、物理性狀等方面較游離堿有較大改善，但其化學穩定性、熱力學穩 定性欠佳。專利文獻CN103732594A公開了替諾福韋艾拉酚胺的半富馬酸鹽，其中表明替諾 福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽與替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽相比，在去除非對映異構體雜質、 化學穩定性、熱力學穩定性方面具有優勢，是替諾福韋艾拉酚胺更優的一種鹽；但替諾福韋 艾拉酚胺半富馬酸鹽的制備工藝較繁瑣，比如在制備過程中需要加入替諾福韋艾拉酚胺半 富馬酸鹽晶種，而該晶種在本專利中并未公開其制備方法且不易得。
[0006] 因此，為了克服上述現有技術中的不足，有必要開發替諾福韋艾拉酚胺的新固體 形式，以期能進一步改善替諾福韋艾拉酚胺的特理性狀、化學穩定性、工藝操作性或制劑適 應性等，進而加強產品的安全有效性，為廣大患者提供更好的藥品選擇。
【發明內容】
[0007] 本發明一個目的在于提供替諾福韋艾拉酚胺的新的復合物。該復合物在物理性 狀、化學穩定性、工藝操作性、制劑適應性等方面優于現有技術。
[0008] 本發明的另一目的在于提供上述替諾福韋艾拉酚胺復合物的制備方法。
[0009] 本發明的又一目的在于提供包含治療有效量的上述替諾福韋艾拉酚胺復合物的 藥物組合物。
[0010] 本發明的又一目的在于提供上述替諾福韋艾拉酚胺復合物在制備預防和/或治 療病毒感染的藥物中的應用。
[0011] 根據本發明的目的，本發明提供了一種式II所示的替諾福韋艾拉酚胺復合物，
[0012]
[0013] 其中，n=1、2或3,X選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝 酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、牛磺酸、樟腦磺酸、環 己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對羥基苯磺酸、鄰羥基苯磺 酸、2, 5-二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、甲酸、乙酸、羥乙 酸、2, 2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸（又名：DL-乳酸）、環戊烷丙酸、丁酸、 戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、 琥珀酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋蘋果酸（又名：DL-蘋果酸）、L-酒石酸、D-酒石酸、外 消旋酒石酸（又名：DL-酒石酸）、內消旋酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、2-氧代戊二 酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水楊酸、乙酰水 楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸（又名：DL-扁桃 酸）、3_苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、抗壞血酸、葡萄 糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸（又名：粘酸）、單寧 酸（又名：鞣酸）、海藻酸、羥萘酸（又名：3_羥基-2-萘甲酸）、雙羥萘酸（又名：4, 4'-亞 甲基二（3-羥基-2-萘甲酸）或樸酸）、氨基酸或酰化氨基酸（如乙酰氨乙酸、馬尿酸、天門 冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天門冬酰胺等）。
[0014] 上述式II中，"復合物"是指替諾福韋艾拉酚胺與相應的酸通過氫鍵、離子鍵等非 共價鍵的作用結合而共存的化合物，包括鹽、共晶等。該復合物還進一步包括它的多晶、溶 劑合物、溶劑合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。
[0015] 所述"鹽"是本技術領域技術人員熟知的，是指由陽離子和陰離子通過離子鍵的作 用而形成的化合物。"替諾福韋艾拉酚胺鹽"即指在替諾福韋艾拉酚胺與酸組成的固體中， 酸中的質子轉移到了替諾福韋艾拉酚胺上，質子化的替諾福韋艾拉酚胺正離子與酸根負離 子通過離子鍵作用而相互結合。
[0016] 所述"共晶"是指替諾福韋艾拉酚胺與酸以共晶形式形成的固體。"共 晶"(C〇-CryStalS)是指一種具有固定化學計量比的多組分晶體，在該晶體中各組分是以分 子水平，通過氫鍵或其他非共價鍵、非離子鍵的作用結合而共存。在藥物共晶中，一般包括 藥物活性成分和另一種或多種共晶形成體（Co-crystalformer)，如"替諾福韋艾拉酸胺共 晶"中，替諾福韋艾拉酚胺為藥物活性成分，酸為共晶形成體。當單獨的純共晶形成體在室 溫下以液態存在時，該共晶也被稱為"溶劑合物"，其中溶劑為水時被稱為"水合物"，如替諾 福韋艾拉酚胺與乙酸形成的共晶，可以稱為替諾福韋艾拉酚胺的乙酸溶劑合物。
[0017] 上述"共晶"還包括這樣一些具有固定化學計量比的多組分晶體，在這些晶體中藥 物活性成分與其他組分之間，一部分通過氫鍵或其他非共價鍵作用，另一部分通過離子鍵 或介于氫鍵與離子鍵之間的作用力而結合。
[0018] 上述"替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽"還包括替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽的溶劑合 物、水合物等形式。當替諾福韋艾拉酚胺共晶在某種溶劑中制備、漿化或結晶時，該溶劑有 可能進入到替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽晶體中，形成溶劑合物；當該溶劑為水時，即有可能 形成水合物。
[0019] 上述"替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽"還包括替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽的多晶、替 諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽溶劑合物的多晶、替諾福韋艾拉酚胺共晶或鹽水合物的多晶等形 式。
[0020] 確定"共晶"或"鹽"的方法是本技術領域技術人員熟知的，如用單晶X-射線衍射 分析等。
[0021] 上述式II中，1/n是指該復合物結構中替諾福韋艾拉酚胺與相應酸的近似摩爾組 成比，可以通過1H-NMR、元素分析、HPLC、X-射線衍射（例如單晶X-射線衍射）等方式表征。 該"近似"的范圍一般為±0. 15,優選±0. 1。
[0022] 上述式II中，"替諾福韋艾拉酚胺復合物"根據結構中替諾福韋艾拉酚胺和酸X 的化學計量數，可表述為"X替諾福韋艾拉酚胺（I:n) "，其中X和n的定義如式II中所述， "l:n"即為替諾福韋艾拉酚胺復合物中酸X與替諾福韋艾拉酚胺的近似摩爾組成比，可通 過1H-NMR、元素分析、HPLC、單晶X-射線衍射等方式獲得。
[0023] 在一實施方案中，式II中，n= 3，X選自：磷酸、檸檬酸、單寧酸（又名：鞣酸）或海 藻酸。
[0024] 在一實施方案中，式II中，n= 2，X選自：硫酸、過硫酸、硫氰酸、磷酸、碳酸、甘油磷 酸、乙二磺酸、丁二磺酸、萘-1，5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥拍酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋 蘋果酸（又名：DL-蘋果酸）、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸（又名：DL-酒石酸）、內 消旋酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、樟腦酸、 半乳糖二酸（又名：粘酸）、單寧酸（又名：鞣酸）、海藻酸、雙羥萘酸（又名：4, 4'-亞甲基 二（3-羥基-2-萘甲酸）或樸酸）、天門冬氨酸、谷氨酸。
[0025] 在一實施方案中，式II中，n= 1，X選自：鹽酸、硫酸、過硫酸、硫氰酸、氫溴酸、氫碘 酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、牛磺酸、樟 腦磺酸、環己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、對羥基苯磺酸、 鄰羥基苯磺酸、2, 5-二羥基苯磺酸、對氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、甲 酸、乙酸、羥乙酸、2, 2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸（又名：DL-乳酸）、環 戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、i^一烯酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油 酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-蘋果酸、D-蘋果酸、消旋蘋果酸（又名：DL-蘋果酸）、L-酒石 酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸（又名：DL-酒石酸）、內消旋酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、戊 二酸、2_氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、檸檬酸、苯甲酸、對甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲 酸、水楊酸、乙酰水楊酸、龍膽酸、4-氨基水楊酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸 (又名：DL-扁桃酸）、3_苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、煙酸、乳清酸、奎尼酸、 抗壞血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟腦酸、半乳糖二酸（又 名：粘酸）、單寧酸（又名：鞣酸）、海藻酸、羥萘酸（又名：3_羥基-2-萘甲酸）、雙羥萘酸 (又名：4, 4'-亞甲基二（3-羥基-2-萘甲酸）或樸酸）、乙酰氨乙酸、馬尿酸、天門冬氨酸、 谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天門冬酰胺。
[0026] 在一具體實施方案中，式II所示的替諾福韋艾拉酚胺復合物選自：L-酒石酸替諾 福韋艾拉酚胺（I: 2)、D-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺（I:I)、DL-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺 (1:1)、L-蘋果酸替諾福韋艾拉酚胺（1:2)、檸檬酸替諾福韋艾拉酚胺（1:1)、琥珀酸替諾福 韋艾拉酚胺（1:1)、草酸替諾福韋艾拉酚胺（1:1)、磷酸替諾福韋艾拉酚胺（1:1)或硫酸替 諾福韋艾拉酚胺（1:1)。
[0027] 根據本發明的目的，本發明提供了式II所示替諾福韋艾拉酚胺復合物的制備方 法，該方法包括：
[0028] (1)在適宜溶劑中，形成一種包含替諾福韋艾拉酚胺和酸X的溶液；
[0029] (2)析出固體；
[0030] (3)分離所析出的固體；
[0031] (4)可選地，將分離的固體進行干燥，或進一步純化后再干燥。
[0032] 上述方法步驟（1)中，替諾福韋艾拉酚胺可以按照專利文獻CN1443189A和 CN1706855A或W02013052094A等中公開的方法制得。這些文獻通過引用的方式并入到本申 請中。替諾福韋艾拉酚胺可以任何形態存在，如包括晶型、無定形或它們的混合形式。
[0033] 上述方法步驟（1)中，所述"適宜溶劑"是指對替諾福韋艾拉酚胺和酸有一定溶 解度，同時能在其中形成替諾福韋艾拉酚胺復合物的溶劑。這些適宜溶劑選自乙腈、乙醇、 甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、 乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、石油醚、二 氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、丙酮、丁酮、戊酮、環己酮、甲苯、二甲苯等或它們的混合 物。所述適宜溶劑與替諾福韋艾拉酚胺的重量比一般為3:1~100:1。
[0034] 上述方法步驟（1)中，所述"酸X"選自式II中X所代表的酸。替諾福韋艾拉酚胺 與酸X投料摩爾比一般為4:1~0. 5:1，當制備"X替諾福韋艾拉酚胺（1:3) "復合物時，替 諾福韋艾拉酚胺與酸X投料摩爾比一般為2. 7:1~3. 5:1;當制備"X替諾福韋艾拉酚胺 (1:2)"復合物時，替諾福韋艾拉酚胺與酸X投料摩爾比一般為1.7:1~2.5:1;當制備"X 替諾福韋艾拉酚胺（I: 1) "復合物時，替諾福韋艾拉酚胺與酸X投料摩爾比一般為0. 5:1~ 1. 5:1〇
[0035] 上述方法步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術領域內常規的方法，如冷 卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑、加晶種等方法的單用或聯用。
[0036] 上述方法步驟（3)中，所述"分離"方法包括過濾或離心等。可選地，可以用適宜 溶劑對所收集固體進行洗滌。
[0037] 上述方法步驟（4)中，所述"干燥"方式包括常壓干燥、減壓干燥或它們的組合應 用。"進一步純化"的方法包括重結晶、漿化、洗滌等形式。
[0038]L-酒石酸替諾福韋t柃酚胺（1:2)
[0039] 在另一實施方案中，式II中，n選為2,X選為L-酒石酸，即提供了替諾福韋艾拉 酚胺與L-酒石酸以2:1摩爾組成比形成的復合物，稱為"L-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺 (1:2) "。
[0040] 在一實施方案中，本發明提供了一種L-酒石酸替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，該 方法包括：
[0041] (1)將替諾福韋艾拉酚胺和L-酒石酸溶解在適宜溶劑中；
[0042] (2)析出固體；
[0043] (3)分離所析出的固體；
[0044] (4)可選地，將分離的固體進行干燥，或進一步純化后再干燥。
[0045] 上述制備方法步驟（1)中，所述"適宜溶劑"選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋 喃、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等或它們的混合物，優選為乙腈。所述適宜溶劑與替諾 福韋艾拉酚胺的重量比一般為5:1~80:1。
[0046] 上述制備方法步驟（1)中，替諾福韋艾拉酚胺與L-酒石酸的投料摩爾比一般 1. 7:1 ~2. 5:1，優選L9:1 ~2. 3:1。
[0047] 上述制備方法步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術領域內常規的方法， 如冷卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑體、加晶種等方法的單用或聯用。析出固體過程可以 是靜置的，也可是攪拌的。
[0048] 上述制備方法步驟（3)中，所述"分離"可以采用過濾等本技術領域內的常規方 法。可選地，可以用步驟（1)中的適宜溶劑對所收集的固體進行洗滌。
[0049] 上述制備方法步驟（4)中，所述"干燥"方式包括常壓干燥、減壓干燥或它們的組 合應用。"進一步純化"的方法包括重結晶、漿化、洗滌等形式。
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