一種磷酸特地唑胺化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種磷酸特地唑胺化合物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 革蘭陽性菌所致皮膚軟組織感染（SSSIs)、肺炎、敗血癥以及心內膜炎等感染性疾 病的治療在現代醫學發達的今天仍然面臨嚴峻挑戰。以耐甲氧西林金葡菌（MRSA)為例，甲 氧西林臨床應用2年后即出現MRSA，此后50多年，該菌在世界各地醫院中廣泛傳播。上世 紀90年代初以來，社區獲得性MRSA(CA-MRSA)出現并在全球播散，改變了MRSA感染僅發 生在醫院環境的舊觀念。革蘭陽性菌的耐藥問題不僅限于MRSA，包括萬古霉素耐藥腸球菌 (VRE)、大環內酯類耐藥六組P溶血鏈球菌及耐青霉素肺炎鏈球菌帶來的挑戰我們都無法 回避，耐藥菌的不斷翻新警示此類挑戰將持續存在。醫院獲得性MRSA肺炎治療難度大、病 死率高，且常同時合并其他致病菌感染，一旦發現，需早期足量應用抗菌藥物。目前，全國范 圍內的調查結果顯示，MRSA的感染率波動在40%~90%之間，并且呈逐年增加的趨勢。相 關研究也發現，MRSA對越來越多的抗菌藥物表現出廣泛的耐藥性，療效較好的僅有萬古霉 素等糖肽類抗菌藥物，并且當前也已經發現了耐萬古霉素的MRSA，使得傳統治療方法面臨 著挑戰。
[0003] 磷酸特地唑胺（tedizolidphosphate)是美國Cubist制藥公司開發的一種口惡 唑烷酮類抗生素，商品名為Sivextro,用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株和 甲氧西林敏感菌株）、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭陽性細菌引起的成人急性細菌性皮膚和 皮膚組織感染。Sivextro的藥用成分為磷酸泰地唑胺的鈉鹽，現有針劑和片劑兩種劑型，于 2014年6月20日獲美國FDA批準上市。
[0004] Tedizolidphosphate(暫譯名：特地唑胺磷酸酯，代號TR-701，中文別名為 泰地唑利磷酸酯、磷酸泰地唑胺等）是一種新型唑烷酮類的抗菌前體藥，中文化學名為 [(5R) -3- {3-氟-4-6- (2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基]苯基} -2-氧代唑烷-5-基] 甲基磷酸氫酯。TR-701由韓國東亞制藥公司首先研制，轉讓給美國TriusTherapeutics公 司，隨后被Cubist制藥公司收購，該公司與拜耳醫藥保健有限公司（Bayer)達成合作開發 和商業化協議。于2013年分別在美國、歐盟、加拿大和中國等國家提出新藥申請，并獲得美 國FDA優先審評資格，2014年6月20日FDA獲準TR-701上市。商品名：SivextroTM，有2 種劑型：200mg靜脈注射用凍干粉針劑和200mg片劑。其中，凍干粉針劑是用TR-701二鈉 鹽配制的，而片劑由TR-701游離酸（TR-701FA)加賦形劑直接壓片制成的。
[0005] CN102177156A公開了制備噁唑烷酮類的方法及含有噁唑烷酮類的組合物，所述的 純化TR-701的方法收率低，所得的TR-701的雜質種類多（經本發明檢測為8種），雜質含 量高，尤其是二聚體雜質的含量，水分含量也較高，純度仍有待提高。
[0006] CN101982468B公開了噁唑烷酮衍生物以及含有該衍生物的藥物組合物，實施例 58公開了磷酸特地唑胺的制備方法，制得的磷酸特地唑胺雜質種類多（經本發明檢測為19 種），雜質含量高，尤其是二聚體雜質的含量，水分含量也較高，純度仍有待提高。
[0007] CN102439006A提供了一種TR-701FA的晶型及其制備方法，該方法避免了更多的 毒性溶劑，更穩定，且不易吸濕，減少了二聚物雜質的量，但公開的TR-701FA晶型的制備方 法收率低，雜質種類多（經本發明檢測為18種），雜質含量高，尤其是二聚物含量仍較高，純 度有待提尚。
[0008] CN104327119A提供了一種磷酸泰地唑胺的制備方法，所得的磷酸泰地唑胺仍然存 在雜質種類多（經本發明檢測為18種），雜質含量高，尤其是二聚體雜質的含量較高，水分 含量也較高，純度仍有待提高。
[0009] 本發明從磷酸特地唑胺的精制方法入手，通過大量的試驗研究，發明了一種新的 磷酸特地唑胺的精制方法，通過對結晶溶劑、溫度及攪拌等條件的篩選及控制，收率大大提 高，所得磷酸特地唑胺化合物雜質種類少且含量低，尤其是二聚物的含量大大降低，水分含 量少，穩定性好，通過試驗驚喜地發現，較現有技術相比，該化合物的生物利用度明顯提高， 療效及不良反應均優于現有技術，尤其對MRSA抗菌活性顯著提高。
【發明內容】
[0010] 本發明的第一目的在于克服現有技術的不足，提供一種純度高、雜質少的磷酸特 地唑胺化合物。
[0011] 本發明的第二目的在于提供一種上述磷酸特地唑胺化合物的制備方法。
[0012] 為了實現本發明的目的，特采用如下技術方案：
[0013] -種磷酸特地唑胺化合物，其特征在于，所述磷酸特地唑胺化合物中含有微量的 焦磷酸酯，所述磷酸特地唑胺的含量多98 %，所述焦磷酸酯的含量< 0. 2 %，所述的磷酸特 地唑胺化合物的結構式為：
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[0017] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量為 0? 05% -0? 11%〇
[0018] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量 < 0? 11%〇
[0019] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量為 0? 06% -0? 10%〇
[0020] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量為 0? 13% -0? 19%〇
[0021] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量為 0? 14% -0? 18%〇
[0022] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99%，所述焦磷酸酯的含量為 0? 15% -0? 17%〇
[0023] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99. 5%，所述焦磷酸酯的含量 彡 0? 05%〇
[0024] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量多99. 5%，所述焦磷酸酯的含量 彡 0? 03%〇
[0025] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量彡99. 6%。
[0026] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量彡99. 7%。
[0027] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的含量彡99. 8%。
[0028] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物的二甲亞砜溶液在20 °C時的比旋度為-45 ° - -50。。
[0029] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物含氯代物雜質為0% -0. 001 %。
[0030] 優選的，所述磷酸特地唑胺化合物含雙磷酸酯雜質為0% -0.001 %。
[0031] 氯代物雜質的結構式為：
[0035] 優選的，所述雜質中二聚物的含量< 0. 2 %，過烷基化磷酸化雜質的含量 彡0. 2%，特地唑胺的含量彡0. 2%，光學異構體雜質的含量彡0. 5%，
[0036] 所述二聚物的結構式為：
[0041] 所述特地唑胺的結構式為：
[0042]
[0045]優選的，所述雜質中二聚物的含量< 0. 06 %，過烷基化磷酸化雜質的含量為 < 0.04%，特地唑胺的含量為< 0.05%，光學異構體雜質的含量< 0.04%。
[0046] 優選的，所述二聚物的含量為0? 01% -0? 07%。
[0047] 優選的，所述二聚物的含量為0? 02% -0? 06%。
[0048] 優選的，所述過烷基化磷酸化雜質的含量為0. 005% -0. 07%。
[0049] 優選的，所述過烷基化磷酸化雜質的含量為0. 01% -0. 05%。
[0050] 優選的，所述特地唑胺的含量為0? 005% -0? 06%。
[0051] 優選的，所述特地唑胺的含量為0? 01% -0? 05%。
[0052] 優選的，所述特地唑胺的含量為<0? 045%。
[0053] 優選的，所述光學異構體雜質的含量為0. 005% -〇. 06%;
[0054] 優選的，所述光學異構體雜質的含量為〇.01%-〇.05% ;
[0055] 本發明提供的磷酸特地唑胺化合物雜質種類少且含量低，尤其是二聚物的含量大 大降低，水分含量少，穩定性好，通過試驗驚喜地發現，較現有技術相比，該化合物的生物利 用度明顯提高，療效及不良反應均優于現有技術，尤其對MRSA抗菌活性顯著提高。
[0056] 本發明還提供了一種所述的磷酸特地唑胺化合物的制備方法，所述的制備方法包 括以下步驟：
[0057] 1)將磷酸特地唑胺粗品加入到水、甲醇的混合溶劑中，邊攪拌邊加入；
[0058] 2)加熱回流溶清后經0. 45ixm的微孔濾膜過濾，降溫，保溫；
[0059] 3)再進一步降溫，放置3-4小時，抽濾，濾餅以水、甲醇的混合溶劑洗滌，水和甲醇 的體積比為1:2;
[0060] 4)在一定的溫度下真空干燥，得磷