76, 21. 27, 21. 66, 33. 92 度的位置的 一處或多處有峰。
[0061] -些實施例中，依魯替尼的晶型A3的X-射線粉末衍射圖中在2 0為7. 73,10. 88， 12. 48, 13. 31，14. 02, 16. 00, 18. 75, 19. 08,20. 21，21. 27,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04， 25. 64, 26. 18, 27. 95, 29. 64, 30. 00, 31. 77, 33. 92 度的位置的一處或多處有峰。
[0062] -些實施例中，依魯替尼的晶型A3的X-射線粉末衍射圖中在2 0為7. 73,10. 88， 12. 48, 13. 31，14. 02, 16. 00, 18. 75, 19. 08,20. 21，21. 27,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04， 25. 64,26. 18,27. 95,29. 64,30. 00,31. 77,33. 92 度的位置有峰，并且在 17. 76 或 21. 66 度的 位置有峰。
[0063] -些實施例中，依魯替尼的晶型A3的X-射線粉末衍射圖中在20為7. 73， 8. 04,10. 01，10. 88,12. 14,12. 48,13. 31，14. 02,16. 00,17. 76,18. 75,19. 08,20. 21，21. 27， 21. 66,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04, 25. 64, 26. 18,27. 95,29. 52,29. 64, 30. 00,31. 77， 32. 35, 33. 92度的位置的一處或多處有峰。
[0064] -些實施例中，依魯替尼的晶型A3的X-射線粉末衍射圖中在20為7. 73， 8. 04,10. 01，10. 88,12. 14,12. 48,13. 31，14. 02,16. 00,17. 76,18. 75,19. 08,20. 21，21. 27， 21. 66,22. 10,22. 68,23. 99,25. 04, 25. 64, 26. 18,27. 95,29. 52,29. 64, 30. 00,31. 77， 32. 35, 33. 92度的位置有峰。
[0065] -些實施例中，依魯替尼的晶型A3的X-射線粉末衍射圖基本上如圖4所示，其中 衍射角2 0為22. 68度的峰的相對強度大于50 %，或者大于60 %，或者大于70 %，或者大于 80 %，或者大于90 %，或者大于99 %，或者為100 %。
[0066] -些實施例中，依魯替尼的晶型A3的X-射線粉末衍射圖基本上如圖4所示，其中 衍射角2 0為12. 48度的位置的峰的相對強度大于25%。
[0067] 晶型A2和晶型A3的X-射線粉末衍射較為相似，但根據檢測結果，可以看出這兩 種晶型的并不相同。將這兩種晶型的樣品混合，然后檢測混合樣品的DSC，可以明確區分兩 種晶型，參見圖5。
[0068] 本發明所述依魯替尼的晶型A2不吸濕，在穩定性、流動性等方面具有良好的性 能，有利于儲存、生產工藝中操作，可以用于藥物制劑中。
[0069] 第三方面，本發明還提供了所述依魯替尼晶型A2,晶型A3的制備方法。
[0070] -種制備依魯替尼晶型A2的方法包括：將依魯替尼溶解于溶解溶劑中，然后加入 不溶解溶劑和/或將析晶溶液降溫，析出晶體，收集晶體，除去溶劑，得到產物。
[0071] 在一些實施方式中，所述溶解于溶解溶劑中包括加熱溶解于溶解溶劑中；所述加 熱溫度為室溫至溶劑的回流溫度的任一值。在一些實施方式中，加熱回流將依魯替尼溶解 于溶解溶劑中。
[0072] 所述溶解溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇、丙酮、丁 酮、甲基異丁基酮，或其組合。
[0073] 所述不溶解溶劑選自水，丙酮，丁酮，或其組合等。
[0074] 在制備晶型A2過程中，當溶解溶劑為乙醇時，不溶解溶劑不為水。
[0075] 所述降溫指在析晶過程中，將析晶溶液的溫度較低至析出晶體，可將溫度降低至 40°C-零下15°C。在一些實施方式中，將析晶溶液的溫度降低至35°C-0°C。在一些實施 方式中，將析晶溶液的溫度降低至35°C _15°C。在一些實施方式中，將析晶溶液的溫度降低 至30°C-20°C。在一些實施方式中，將析晶溶液的溫度降低至25°C-15°C。在一些實施方 式中，將析晶溶液的溫度降低至l〇°C -0°C。在一些實施方式中，將析晶溶液的溫度降低至 零下15°C -5°C。在一些實施方式中，將析晶溶液的溫度較低至零下10°C -0°C。
[0076] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于甲醇，然后將所得甲醇析晶溶液降溫至 15°C -20°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0077] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于乙醇，然后將所得乙醇析晶溶液降溫至 15°C _25°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0078] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于正丁醇，然后將所得正丁醇析晶溶液降溫至 20°C -25°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0079] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于仲丁醇，然后將所得仲丁醇析晶溶液降溫至 25°C -30°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0080] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于甲醇和乙醇，然后將所得甲醇和乙醇析晶溶 液降溫至15°C -20°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0081] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于正丙醇，加入水，然后將所得正丙醇析晶溶液 降溫至20°C -25°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0082] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于異丁醇，加入水，然后將所得異丁醇析晶溶液 降溫至20°C -25°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0083] 在一些實施方式中，將依魯替尼加熱回流條件下溶于丙酮，然后將所得丙酮析晶 溶液降溫至20°C -25°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0084] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于甲醇，加入丙酮，然后將所得混合析晶溶液降 溫至15°C -20°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0085] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于甲醇，加入丁酮，然后將所得甲醇析晶溶液降 溫至25°C _30°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0086] 在一些實施方式中，將依魯替尼溶于乙醇，加入丙酮，然后將所得混合析晶溶液降 溫至20°C _25°C，析出晶體，過濾，除去溶劑，得到晶型A2。
[0087] -種制備依魯替尼晶型A3的方法包括：將依魯替尼溶解于乙醇中，然后將所得乙 醇溶液加入到水中，析出晶體，收集晶體，除去溶劑，得到產物。
[0088] 在一些實施方式中，一種制備依魯替尼晶型A3的方法包括：將依魯替尼加熱溶于 乙醇中，然后將所得乙醇溶液滴加入到水中，將析晶溶液降溫至20°C -25°C，析出晶體，收 集晶體，除去溶劑，得到廣物。
[0089] 第四方面，這里提供了依魯替尼的晶型A2在治療潛在的治療慢性淋巴細胞白血 病（CLL)和小細胞淋巴細胞淋巴瘤的藥物中的應用。
[0090] 第五方面提供了包含依魯替尼的晶型A2的藥物組合物。
[0091] 本發明所述的依魯替尼晶型A2可以與至少一種藥學上可接受的惰性賦形劑或載 體混合，制備成口服藥的各種固體劑型，包括膠囊，片劑等；還可以與各種賦形劑或載體制 備成固體分散體等，然后制備成各種固體制劑。
[0092] 在一些實施方式中，所述惰性賦形劑或載體包括微晶纖維素；在一些實施方式中， 所述惰性賦形劑或載體包括交聯羧甲基纖維素鈉。
[0093] 在一些實施方式中，依魯替尼的晶型A2的藥物組合物含有硬脂酸鎂。
[0094] 在一些實施方式中，依魯替尼的晶型A2的藥物組合物含有十二烷基硫酸鈉。
[0095] 在一些實施方式中，晶型A2與微晶纖維素，交聯羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂，十二 烷基硫酸鈉混合，然后裝入適合的膠囊中制備成膠囊劑。
[0096] 依魯替尼晶型A2的治療有效量重量百分比在整個混合物占約0. 1 %至99. 5%，在 一些實施例中為約〇. 5%至95%重量的重量百分比存在于上述藥物制劑中。
【附圖說明】
[0097] 圖1示依魯替尼晶型A2的差示掃描量熱曲線（DSC)。
[0098] 圖2示依魯替尼晶型A2的X-射線粉末衍射圖（XRPD)。
[0099] 圖3示依魯替尼晶型A3的差示掃描量熱曲線（