一種制備拉帕替尼的方法和中間體的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及拉帕替尼，具體涉及拉帕替尼的制備方法及中間體，屬于藥物化學技 術領域。
【背景技術】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)，化學名為N-(3-氯-4-((3-氟苯基）甲氧基）苯 基）-6-(5-(((2-(甲磺酰基）乙基）氨基）甲基）-2-呋喃基）-4-喹唑啉胺，結構式為：
[0003]
[0004] 作為酪氨酸激酶抑制劑，拉帕替尼針對人類表皮因子生長受體2型（HER2)過度表 達有明顯的抑制作用，對J1ER2陽性乳腺癌細胞，以及對曲妥單抗空調乳腺癌有較好的治療 作用。
[0005] 目前制備拉帕替尼的方法主要有兩類，一類是通過構建化合物（V)，從而實現制備 拉帕替尼。
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[0007] 例如：
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[0009] 上述化合物I具有易離去基團X，X可以是鹵素（如Cl、Br);市售的化合物I和化 合物II在堿性條件下由催化劑催化偶聯反應制得化合物III，接下來用化合物III與市售 化合物VI或者其鹽反應得到化合物IV，而后化合物IV可以制備成化合物V ;最后將化合物 V與化合物VII進行反應制得目標產物拉帕提尼。該方法的弊端在于，首先其采用了市價昂 貴的化合物II作為起始原料，提高了整體成本，其次在化合物IV合成為化合物V的步驟中 使用了過量的POCIJP Et 3N并用甲苯作為反應溶劑，產生了大量的廢氣廢液，不僅處理困難 還不利于環保，而且路線總收率低。
[0010] 另一類制備方法是，由2-氯-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴在碳酸鉀作堿乙腈作溶 劑的條件下經過Williamson成醚反應得到醚類化合物，而后該化合物上的硝基經Pt/C氫 氣還原為胺。而后該苯胺化合物在i-PrOH做配體與4-氯-6-碘喹唑啉縮合，縮合所得產 物進一步與5-二氧戊環-2-(三丁基錫烷基）-呋喃在DMF作溶劑PdC12 (PPh3) 2為催化劑 的反應條件下進行Stille耦合得到耦合產物。該偶合物的環狀縮酮進一步酸解得到醛類 化合物，最后該醛類化合物與2-(甲磺酰基）乙胺反應再經三乙酰氧基硼氫化鈉還原胺化 得到終產物拉帕提尼。該方法合成關鍵偶合物采用了 Stille耦合反應，該反應反應活性不 高而導致了耦合產物收率低，而且該反應采用了有機錫試劑作為原料，該試劑有劇毒不利 于反應處理和環境保護，同時該有機錫化合物售價昂貴，路線合成成本高，而且該路線整體 收率低。
【發明內容】
[0011] 本發明的目的在于提供一種制備拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法 采用新穎化合物（Al)轉化為所述拉帕替尼。
[0012] 本發明的目的是這樣實現的：
[0013] -種制備拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含使式A3化合物：
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[0015] 轉化為所述拉帕替尼。
[0016] 上述制備拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含式A3化合物或其鹽反 應制得到式A4化合物或其鹽：
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[0018] 式A4化合物或其鹽與N- (4- (3-氟芐氧基）-3-氯苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺反應 制得式A5化合物或其鹽：
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[0020] 式A5化合物或其鹽轉化為所述拉帕替尼。
[0021] 上述式A3化合物或其鹽反應制得到式A4化合物或其鹽優選
[0022] 在低溫下正丁基鋰與異丙基氯化鎂形成nBu2iPrMgLi復合物與化合物A3鹵 代位點交換后再與硼酸三甲酯反應制得式A4化合物或其鹽；所述低溫為0~-20°C，優 選-10 ~-20°C。
[0023] 上述式A5化合物或其鹽可以采用如下方法制備：
[0024]
[0027] 上述2-氯-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴制備化合物B3步驟，在堿性條件下進行， 優選1( 20)3作堿，乙腈為溶劑。
[0028] 上述式B3制備M步驟為硝基的還原，優選Pd/H2、鋅粉還原。
[0029] 上述式Bl與草酰氯制備式B2。
[0030] 上述式B2與M在異丙醇作溶劑制得式B5。
[0031] 具體的說，一種制備拉帕替尼的方法，采用以下制備路線：
[0032]
[0033] a為K2C03;b為鋅粉；c為草酰氯；d為異丙醇；e為硫酸鎂；f為NaBH 4
[0034] g為溴苯；h為異丙基氯化鎂/ 丁基鋰，硼酸三甲酯；i為醋酸鈀/碳酸鉀；j為 Pd(0H)2/C，H2。
[0035] 技術效果：
[0036] 本發明使用新化合物Al或A3、A4、A5制備拉帕替尼，開辟了一條全新合成拉帕 替尼的路線。本發明使用市售的5-溴-2-糠醛和2-(甲磺酰基）乙胺鹽作為起始原料以 suziki-miyaura親合反應作為關鍵點在經過總共6步反應得到目標產品拉帕提尼，總收率 達到了 32. 2%，相比傳統方法本發明具有高效率和起始原料廉價的優勢，而且不需要大型 工業設備，操作簡單，適合工業化生產。 實施例
[0037] 為了使本發明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發明的優選實施例進行詳細 的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發明進行進一步的說明，而不能理解為對本發 明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發明的上述內容做出的一些非本質的改進和 調整均屬于本發明的保護范圍。
[0038] 4-氯-6-碘喹唑啉（化合物B2)的制備：
[0039] 將干燥無水的DMF3. 2ml加入IOml干燥的DCE中，同時將該反應體系置于低溫冷 卻槽中0°攪拌，而后將草酰氯5. 3ml (60mmol)加入25ml干燥無水的DCE中配置成溶液， 將該溶液逐滴緩慢的滴入上訴反應體系內，保持攪拌，全程用氮氣保護。滴加過程中發現 反應體系中有白色固體析出，滴完后將反應移除低溫冷卻槽，室溫攪拌5分鐘。而后將化 合物I (5. Og 18mmol)加入反應體系，加完后將反應移入油浴鍋升溫回流反應1小時，全 程氮氣保護。1小時后將反應移出油浴鍋保持攪拌降溫至室溫，加入約100mL冰水攪拌用 DCM(100mLX3)萃取分液，水層再次用DCM萃取分液，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，最后 減壓濃縮得到淺灰色固體 4. 36g(收率 92. 7% )。1H NMR(400MHz，CDCl3) S 9. 06(s，1H)， 8. 65(d，J = I. 9Hz，1H)，8. 20(dd，J = 8. 8,1. 9Hz，1H)，7. 79(d，J = 8. 8Hz，1H)。
[0040] 4- (3-氟芐氧基）-3-氯硝基苯（化合物B3)的制備：
[0041]將 2-氯-4-硝基苯酚（9. 02g，52mmol)，3-氟芐基溴（9. 85g，52mmol)和乙腈 90ml加入反應瓶中，同時將碳酸鉀（7. 0g，57mmol)加入其中在氮氣保護下60°回流反應 兩個小時而后反應降至室溫，向反應瓶中倒入80ml水，減壓過濾得到固體，濾餅用乙酸 乙酯洗滌兩次（50mlX2)，最終固體產品有（13. 16g，收率95% )。1H NMR(400MHz，DMS0) S 8. 35 (d，J = 2. 8Hz，1H)，8. 26 (dd，J = 9. 2, 2. 8Hz，1H)，7. 54-7. 43 (m，2H)，7. 36-7. 29 (m， 2H)，7. 22 (ddd，J = 10. 9, 5. 3,1. 4Hz，1H)，5. 41 (s，2H)。
[0042] 4- (3-氟芐氧基）-3-氯苯胺（化合物M)的制備：
[0043] 將化合物B3( (8. 70g，25. Immol)攪拌溶解于150ml乙醇中，加入鋅粉（10. 10g， 154mmol)將反應移入油浴鍋加熱至60°攪拌反應，同時滴加氯化銨（3. 30g，61.8mmol)的 水溶液30ml，滴加完后保持該溫度攪拌12小時。將鋅粉減壓過濾除去而后濾液減壓濃縮 得到淺灰色固體，該固體用乙醚洗滌最后的產品7. 63g(產率98% )? NMR(400MHz，⑶Cl3) S 7. 69 (td，J = 8. 0, 5. 8Hz，1H)，7. 59-7. 52 (m，2H)，7. 36 (td，J = 8. 4, 2. 3Hz，1H)，7. 13 (dd， J = 7. 4,5. 7Hz，2H)，6. 86(dd，J = 8. 6,2. 8Hz，1H)，5. 39(s，2H)，3. 85(s，2H)。
[0044] N- (4- (3-氟芐氧基）-3-氯苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺（化合物B5)的制備：
[0045]將化合物 B2(5.70g，19.70mmol)和化合物 B4(4.90g，19.70mmol)加入單口瓶中， 同時加入異丙醇150_1加熱回流過夜。反應結束后將反應體系溫度降至室溫，固體產物沉 淀下來，解壓過濾得濾餅，將濾餅烘干得到產物9. IOg (產率90. 72 % )，該產物純度高無需 純化。1H NMR(400MHz，DMS0) S 9. 86(s，1H)，8. 96(d，J = I. 7Hz，1H)，8. 62(s，1H)，8. 12(dd， J = 8.7，1.8Hz，lH)，8.03(d，J = 2.6Hz，lH)，7.75(dd，J = 9.0,2.6Hz，lH)，7.57(d，J =8. 7Hz，1H)，7. 47 (dd，J = 8. I，6. OHz，1H)，7. 37-