一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法。
【背景技術】
[0002]埃索美拉卩坐鎂(esomeprazole magnesium)，化學名為5_甲氧基_2_[ (4_甲氧基-3，5- 二甲基卩比啶-2-基)甲基亞磺酰基]苯并咪卩坐-1-基鎂，是瑞典AstraZeneca公司研發的奧美拉唑的(s)-(-)-型單一對映體的鎂鹽制劑，以埃索美拉唑鎂三水合物的形式存在制劑中。本品是一種新型質子栗抑制劑，可抑制H/K-ATP酶活性，臨床主要用于治療胃酸分泌過多引起的胃潰瘍、十二指腸潰瘍及反流性食管炎等消化系統疾病。
[0003]埃索美拉唑的制備方法有:外消旋體奧美拉唑拆分法、奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法和生物化學氧化法，但是由于外消旋體奧美拉唑拆分法會浪費一半的奧美拉唑，造成環境污染和經濟損失，而且有光學活性的拆分劑價格也較昂貴，因此這種拆分法在工業上的大規模使用受到限制；此外，生物化學氧化法由于操作復雜且選擇性低，所以其應用也受到限制。
[0004]目前常見的制備埃索美拉唑的方法為奧美拉唑硫醚物不對稱催化氧化法，例如:國際專利申請W096/02535公開了在手性雙齒配體酒石酸二乙酯與鈦金屬絡合物和堿存在下，用過氧化氫類衍生物氧化奧美拉唑硫醚物得到S-奧美拉唑的方法；國際專利申請W003/089408描述了在手性單齒(S)-(+)-扁桃酸酯與鈦或釩的絡合物催化下，同時在堿的存在下氧化奧美拉唑硫醚得到埃索美拉唑的方法。該方法包括手性誘導和動力學拆分兩個機理，雖然可獲得高ee值的埃索美拉唑，但其以損害收率為前提。
[0005]埃索美拉唑通過成鹽修飾可得到埃索美拉唑鹽，埃索美拉唑鹽能夠降低對機體的刺激性，并且在機體中具有良好的溶解性，提高生物利用度，從而能夠產生更理想的藥理作用。
[0006]埃索美拉唑鎂三水合物的制備主要有以下兩種方法:(I)先合成埃索美拉唑，通過重結晶對埃索美拉唑進行純化，將純化后的埃索美拉唑溶于二氯甲烷中，然后加入氫氧化鈉溶液成鹽析出，再加入無機鎂鹽置換，干燥后得到埃索美拉唑鎂三水合物；(2)先合成埃索美拉唑，將埃索美拉唑溶于甲醇中，然后加入氫氧化鉀和晶種攪拌過夜，析出埃索美拉唑鉀，再將埃索美拉唑鉀溶于甲醇中，加入無機鎂鹽置換，加熱干燥后得到埃索美拉唑鎂三水合物。由于埃索美拉唑鎂三水合物中含有三個結晶水，若對終產物采用溶劑進行精制純化，結晶水容易脫離，因此，現有的制備方法都需要先對中間體一埃索美拉唑或者埃索美唑鉀進行純化，否則所制得的終產物難以達到質量標準。
【發明內容】
[0007]本發明所要解決的技術問題在于提供一種埃索美拉唑及埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，該方法提高了產品的對映選擇性和收率，降低了雜質氮氧化物和砜的產生。
[0008]—種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于:
[0009]I)在有機溶劑中，在(R，R)-1, 2- 二苯基-1，2_乙二醇和烷氧基鈦和異丙醇存在下，利用氧化劑將5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(即奧美拉唑硫醚)氧化得到埃索美拉唑；
[0010]2)埃索美拉唑與甲醇鈉反應制備埃索美拉唑鈉；
[0011]3)埃索美拉唑鈉在甲醇中與氯化鎂進行鹽交換得到埃索美拉唑鎂三水合物。
[0012]其中:上述所述步驟I)所述的有機溶劑為二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的任意一種。發明人發現原料及其他試劑在二氯甲烷里的常溫溶解度較大，不需要加熱溶解，且在二氯甲烷中的收率和ee值均較佳，故上述所述步驟I)所述的有機溶劑最優選二氯甲烷。
[0013]上述所述步驟I)所述的烷氧基鈦優選是四乙氧基鈦，四丙氧基鈦，四丁氧基鈦，四異丙氧基鈦，四異丁氧基鈦，四叔丁氧基鈦中的任意一種或多種，最優選四異丙氧基鈦。
[0014]上述所述步驟I)所述氧化劑選自:過氧化氫異丙苯或叔丁基過氧化氫，以叔丁基過氧化氫最好。
[0015]上述所述步驟I)所述奧美拉唑硫醚、(R, R)-l, 2-二苯基-1，2-乙二醇、烷氧基鈦、異丙醇的投料摩爾比為:1:0.08?0.20:0.04?0.10:0.15?0.40 ;優選地，上述所述步驟I)所述奧美拉唑硫醚、(R，R)_1，2-二苯基-1，2-乙二醇、烷氧基鈦、異丙醇的投料摩爾比為:1:0.1:0.05:0.2。
[0016]反應溫度和反應時間是影響產品中有關物質含量的重要因素，對此發明人進行了大量的探索。由于埃索美拉唑鎂中的最主要有關物質是其過氧化物(5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5- 二甲基-2吡啶基)甲基)磺酰基-1H-苯并咪唑，簡稱“雜質砜”，其與反應時間和反應溫度有很大關系，同時由于雜質砜與產品結構和性質極其相似，使其難以除掉，因此在氧化過程中控制雜質砜的量是必要的，另一有關物質主要就是原料奧美拉唑硫醚，其性質與產品差別較大，較易除掉。
[0017]發明人通過大量的試驗發現反應在5-10°C反應時間為2h時，原料的含量降低到10%左右，雜質砜的含量為0.5%左右；2.5h時原料的含量降至5.0%左右，雜質砜的含量升至2.1 %左右，而產物的收率和ee值并未增加；反應至3h時，原料的含量降低至3.0%以下，雜質砜的含量升至7.4%。
[0018]為了得到符合藥用標準的埃索美拉唑鎂三水合物，我們先制備埃索美拉唑鈉，通過埃索美拉唑鈉與氯化鎂進行鹽交換來制備埃索美拉唑鎂三水合物。當粗品中雜質砜的含量低于2.0%，在其中一個實施例中，只需要精制少于兩次埃索美拉唑鈉，就能制備得到合格的埃索美拉唑鎂三水合物；當粗品中雜質砜的含量超過3.0%時，在其中一個實施例中，至少要精制四次埃索美拉唑鈉，才能制備得到合格的埃索美拉唑鎂三水合物。綜合考慮，我們需要控制反應中砜的含量< 2.0%。
[0019]另一方面試驗發現溫度對雜質砜的影響較大，在其中一個實施例中，當反應溫度為20°C時，原料的含量為10%時，雜質砜的含量已超過4.1%。因此我們選擇反應溫度為5-10 °C，反應時間為 2.0-2.5ho
[0020]更具體地，一種埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法，其特征在于:
[0021 ] I)將(R，R)-1, 2- 二苯基-1，2_乙二醇加入二氯甲烷中，攪拌下依次滴加四異丙氧基鈦和異丙醇，溶清后加入奧美拉唑硫醚，室溫下攪拌溶解后，降溫至5_10°C，滴加叔丁基過氧化氫滴畢，混合物于5-10°C，攪拌2.0-2.5小時，加入氨水溶液終止反應后加入醋酸水溶液調節pH = 8-9，分層，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥得埃索美拉唑；
[0022]2)埃索美拉唑在甲醇中與甲醇鈉反應制備埃索美拉唑鈉；
[0023]3)埃索美拉唑鈉在甲醇中與氯化鎂進行鹽交換得到埃索美拉唑鎂三水合物。
[0024]其中上述所述步驟I)所述奧美拉唑硫醚、(R, R)-1, 2- 二苯基_1，2_乙二醇、四異丙氧基欽、異丙醇的投料摩爾比為:I:0.1:0.05:0.2。
[0025]其中上述所述步驟2)和步驟3)之間還可以有埃索美拉唑鈉的精制步驟，如:取Ig埃索美拉唑鈉鹽，加入無水乙醇7-8ml，攪拌下加熱至35-40°C，溶解后，加入2-3% g活性炭，同溫度下攪拌30min，過濾，濾液減壓濃縮至產生泡沫狀物，加入9-10ml乙酸乙酯，于40°C攪拌lh，然后冷至室溫攪拌，析出大量晶體，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，干燥。
[0026]在其中一個實施例中，我們將異丙醇換成水，水的摩爾用量與奧美拉唑硫醚的摩爾用量相當，結果卻并不理想，雜質砜的生成速度較快，埃索美拉唑的收率并不高，且ee值也低于異丙醇反應的ee值。
[0027]本發明的有益效果為:提供了一種制備埃索美拉唑以及埃索美拉唑鎂三水合物的新方法，本方法具有高度的立體選擇性和專一性等優點，能夠提高目標產物的產率。同時通過優化反應溫度控制反應時間和原料的反應程度，進一步減少了雜質的產生，本方法易于操作，適合于工業化生產。
【具體實施方式】
[0028]為了進一步說明本發明，以下結合實施例對本發明提供的埃索美拉唑的制備方法及埃索美拉唑鎂三水合物的制備方法進行詳細描述。
[0029]實施例1
[0030]埃索美拉唑的制備
[0031]將(R，R)-l，2-二苯基-1，2-乙二醇21.4g (10mmol)加入 1000ml 二氯甲烷中，攪拌下依次滴加四異丙氧基鈦14.2g(50mmol)、12g異丙醇(200mmol)，溶清后加入329.42g奧美拉唑硫醚(Imol)，室溫下攪拌溶解后，降溫至5-10°C，滴加70%叔丁基過氧化氫水溶液(2.1mol)，混合物于5-10°C，