一種在超臨界二氧化碳中合成1,2,3-三氮唑類化合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于1，2, 3-三氮唑類化合物的合成技術領域，具體涉及一種在超臨界二 氧化碳中合成1，2, 3-三氮唑類化合物的方法。
【背景技術】
[0002] 1，2, 3-三氮唑及其衍生物是一類在工業、農業、制藥以及高分子材料等領域有著 廣泛用途的五元氮雜環化合物，它具有廣泛的生理活性，如除草、抗菌、抗過敏、殺菌和抗艾 滋病毒等。因此，尋找一種綠色的方法來合成三氮唑這類化合物具有重要意義。較早形成 1,2,3-三唑環的方法是 1963 年 Huisgen(Angew. Chem.，Int. Ed.，1963，2，565)提出 的有機疊氮化合物和端炔烴之間的1，3-偶極Huisgen環加成反應，但是其需要較高的溫度 或壓力和較長的反應時間，另外產物常為1，4-二取代和1，5-二取代三氮唑的混合物，化學 選擇性不高，因此它的應用受到很大的限制。1972年，Kinugasa和他811；[1]1〇1:〇(]\〇16111. Soc. Chem. Commun.，1972: 466)報道了炔銅和硝酮的1,3-偶極環加成反應，正是在金 屬催化的有機化學合成反應獲得巨大成功的背景下，應用金屬催化劑在Huisgen反應上再 次引起了化學家的濃厚興趣。2002 年，Meldal (J. Org. Chem.，2002，67: 3057-3064) 和 Sharpless 小組（Angew. Chem. Int. Ed.，2002，41，2596-2599)幾乎同時發現 Cu (I)能夠高效地催化有機疊氮和末端炔的Huisgen環加成反應，并且只生成1，4-二取代 的 1,2,3-三氮唑。2005 年，Fokin (J. Am. Chem. Soc.，2005，127: 15998.)等人報 道了一種釕催化的端基炔-疊氮化物[3+2]環加成（RuAAC)反應生成單一產物1,5-二 取代-1，2, 3-三氮唑，他們同時發現該催化體系中適當的非端基炔和有機疊氮的環加成 反應可以進行，從而生成1，4, 5-三取代的三氮唑衍生物。近幾年來，Ramachary課題組 (Chemistry-A European Journal, 2008，14: 9143-9147)和 Wang 小組（Chemistry-A EuropeanJournal, 2011，17: 3584-3587)先后對于稀胺與疊氮的環加成反應作了報道， 但所用的底物均有很大的局限性。Bressy等（Chemistry-A European Journal, 2011，17: 12917-12921.)和 Wang 小組（Chemistry-A European Journal, 2012，18: 6088-6093)報 道了底物實用性更強的方法，他們分別以脯氨酸和吡咯烷為催化劑，在封管或加熱條件下， 鏈狀或環狀酮均能順利進行反應得到1，4, 5-三取代-1，2, 3-三氮唑類衍生物。以上提到 的幾種方法中，要么使用昂貴或不市售的炔，要么使用反應性較低的羰基化合物而不是簡 單的醛作為起始原料同芳基疊氮化物反應。此外，Cu (I)催化的炔-疊氮化物[3+2]環加 成（CuAAC)反應僅僅得到1，4-二取代的1，2, 3-三氮唑，另外兩種方法得到1，4, 5-三取 代-1，2, 3-三氮唑類衍生物。以上這些利用Cu，Ru作催化劑來催化合成1，2, 3-三氮唑類 化合物的反應中金屬催化劑不易制得，容易失活且難以回收，所用溶劑大多為有機試劑，合 成的當前策略通常需要繁瑣的多步合成，其他特殊添加試劑多。盡管Cu (I)催化的炔-疊 氮化物[3+2]環加成（CuAAC)反應被認為是點擊化學的典型，但是由于三氮唑類化合物中 殘留的金屬Cu可能引起細胞毒性，所以在細胞環境中使用的CuAAC反應的目前還僅限于細 胞表面標記，往往是鼓勵無銅催化的Cl ick反應。在CuAAC或者RuAAC反應中使用炔要比相 應的醛昂貴。鑒于這些不足之處，開發出新的綠色且高效選擇性合成1，4-二取代1，2, 3-三 氮唑的方法是很有必要的。
【發明內容】
[0003] 本發明解決的技術問題是提供了一種工藝簡單、收率較高、綠色環保、原料廉價易 得、產品性能穩定且催化效率較高的在超臨界二氧化碳中合成1，2, 3-三氮唑類化合物的 方法。
[0004] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種在超臨界二氧化碳中合成 1，2, 3-三氮唑類化合物的方法，其特征在于具體步驟為：以疊氮化合物和a-H飽和醛為原 料，以有機小分子1，8-二氮雜二環[5. 4. 0] 十一碳-7-稀（DBU)為催化劑，以超臨界二氧 化碳為反應介質，控制超臨界反應釜內的壓力為lOObar，溫度為40°C攪拌反應完全，反應 體系經硅膠柱色譜純化得到目標產品1，2, 3-三氮唑類化合物，所述的疊氮化合物為苯基 疊氮、對氯苯基疊氮、間硝基苯基疊氮、鄰硝基苯基疊氮、對硝基苯基疊氮或2-甲基-5-硝 基苯基疊氮，所述的a-H飽和醛為苯乙醛、對氯苯乙醛、對乙基苯乙醛、對乙氧基苯乙醛、對 甲基苯乙醛、對丙基苯乙醛、苯丙醛或丙醛。
[0005] 進一步優選，所述的疊氮化合物、a-H飽和醛和1，8-二氮雜二環[5.4.0] ^^ - 碳-7-稀的摩爾比為1-1. 2:1: 0? 05-0. 1。
[0006] 進一步優選，所述的反應過程的反應時間為3h。
[0007] 本發明所述的在超臨界二氧化碳中合成1，2, 3-三氮唑類化合物的方法的具體反 應方程式為：
本發明與現有技術相比具有以下優點： 1、 本發明采用DBU在超臨界二氧化碳壓力為lOObar，反應溫度為40°C，催化疊氮化合 物與a-H飽和醛發生環加成反應合成1，2, 3-三氮唑類化合物，在無有機溶劑的條件下進 行，無需添加其他特殊試劑，易于處理的催化劑對環境更加友好，相對于現有技術更加經濟 環保； 2、 本發明所用的催化劑以及起始原料醛相對于炔廉價易得； 3、 本發明采用有機小分子DBU作為催化劑，是一個無銅催化的Click反應，更加綠色不 存在三氮唑類化合物中殘留的金屬Cu引起細胞毒性的可能。
【具體實施方式】
[0008] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0009] 實施例1 在超臨界反應釜中加入催化劑DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、苯乙醛0. 060g (0. 5mmol) 和苯基疊氮0. 060g (0. 5mmol)，然后通入超臨界二氧化碳于40°C，IOObar下攪拌反應，3h 反應完全，反應體系不用處理直接經硅膠柱色譜純化得到白色固體，產品收率91%。其核磁 數據為：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) J: 8.22 (s，1H)，7.94 (td，/= 8.4，1.2 Hz, 2H)， 7.82 (br d, / = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (tt,J= 7.2,2.0 Hz, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 7.39 (tt,/=7. 2, 2.0 Hz, 1H) ; 13CNMR (CDCl3, 100 MHz)8：148.4, 137.1, 130.2, 129.8, 128.9, 128.8, 128.4, 125.8, 120.5, 117.6〇
[0010] 實施例2 在超臨界反應釜中加入催化劑DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、苯乙醛0. 060g (0. 5mmol) 和苯基疊氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超臨界二氧化碳于40°C，IOObar下攪拌反應，3h 反應完全，反應體系不用處理直接經硅膠柱色譜純化得到白色固體，產品收率93%。
[0011] 實施例3 在超臨界反應釜中加入催化劑DBU 0. 00076g (0. 05mmol)、苯乙醛0. 060g (0. 5mmol) 和苯基疊氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超臨界二氧化碳于40°C，IOObar下攪拌反應，3h 反應完全，反應體系不用處理直接經硅膠柱色譜純化得到白色固體，產品收率93. 5%。
[0012] 實施例4 在超臨界反應釜中加入催化劑DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、對氯苯乙醛0. 0773g (0. 5mmol)和苯基疊氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超臨界二氧化碳于40°C，IOObar下攪 拌反應，3h反應完全，反應體系不用處理直接經硅膠柱色譜純化得到白色固體，產品收率 90%。其核磁數據為：
1H NMR (DMSO-成，400 MHz)8：9.33 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 4H), 7.65 (t, / = 7. 6 Hz, 2H), 7. 58 (d, / = 8. 4 Hz, 2H), 7. 53 (t, / = 7. 6 Hz, 1H) ; 13C NMR (DMSO-^, 1〇〇 MHz)8：146.2, 136.5, 132.7, 129.9, 129.2, 129.1, 128.8, 127.0, 120.0〇
[0013] 實施例5 在超臨界反應釜中加入催化劑DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、對乙基苯乙醛0. 074g (0. 5mmol)和苯基疊氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超臨界二氧化碳于40°C，IOObar下攪 拌反應，3h反應完全，反應體系不用處理直接經硅膠柱色譜純化得到白色固體，產品收率 91%。其核磁數據為：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) J: 8.16 (s，1H)，7.81 (dd，/= 8.4 Hz, /= 8.0 Hz, 4H), 7.54 (t,J= 1.2Hz, 2H), 7.44 (t, / = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J= 8.0Hz, 2H), 2.69 (q, /= 7.6 Hz, 2H), 1.27 (t, /= 7. 6 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl 3, 100 MHz) 8：148.5, 144.7, 137.1, 129.7, 128.7, 128.4, 127.6, 125.8, 120.5, 117.2, 28. 7，15. 5。
[0014] 實施例6 在超臨界反應釜中加入催化劑DBU 0. 00038g (0. 025mmol)、對乙氧基苯乙醛0. 082g (0. 5mmol)和苯基疊氮0. 072g (0. 6mmol)，然后通入超臨界二氧化碳于40°C，IOObar下攪 拌反應，3h反應完全，反應體系不用處理直接經硅膠柱色譜純化得到白色固體，產品收率 90%。其核磁數據為：
1HNMR(CDCl3, 400MHz) J: 8.12 (s，1H)，7.81 (dd，/ = 8.4Hz, / = 8Hz, 4H), 7.55 (t, /= 7. 6Hz, 2H), 7.45 (t, / = 7. 6 Hz,