一種阿立哌唑的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及阿立哌唑的技術領域，尤其涉及一種阿立哌唑的合成方法。
【背景技術】
[0002] 阿立哌唑，又名為7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二 氫-2(1H)-喹啉酮。分子式為C23H27N3O2Cl2,分子量：448,其外觀為一種無色結晶粉末。其 分子結構式如下：
[0003]
[0004] 阿立哌唑屬于喹啉酮衍生物，是一種用于治療恐慌、強迫癥、睡眠障礙、性功能障 礙、抑郁、焦慮或躁狂等精神分裂癥的精神神經藥物目前已在多個國家批準上市。
[0005] 現有技術中，通常合成方法為，第一步，以7-羥基-3, 4_2(1H)二氫喹啉酮和二 溴（氯）丁烷進行取代；第二步，將取代產物與1_(2, 3-二氯苯基）哌嗪進行取代。例如， W02008146156公開了一種合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法也是7-羥喹啉酮在堿和溶劑中與 1，4 一二溴丁烷在溫度為75-105°C反應生成，即使1，4 一二溟丁烷大過量到7-羥喹啉酮的 10倍，二聚物的含量也在5-10 %之間。需用大量甲苯和硅膠來除去二聚物，產率僅為39 %， HPLC純度為97. 89% ;美國專利US2005/0215585報道的合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法是 直接用1，4-二溴丁烷做溶劑在堿作用下與7-羥喹啉酮反應生成，但生成的二聚物含量高 達10%。上述現有技術雖然反應步驟較為簡單，但因二溴（氯）丁烷的兩個鹵原子的鹵代 活性相同而導致副產物二喹啉酮代丁烷較多，降低了收率，產品的純度不夠理想。
【發明內容】
[0006] 有鑒于此，本發明提供一種阿立哌唑的合成方法，經該合成方法得到的提純產品 的純度較高和收率。
[0007] -種阿立哌唑的合成方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將對叔丁基苯磺酰氯同四氫呋喃在三氯化鋁的催化劑于環已烷溶劑中發生開 環取代反應，得到對氟苯磺酸4-氯丁酯（化合物A)，反應式如下，
[0009]
[0010] ⑵將化合物A同7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹啉酮在強堿的催化劑于由DMS0、DMF 和水組成的溶劑中發生取代反應，得到化合物B，反應式如下，
[0011]
[0012] (3)將所述化合物B同1- (2, 3-二氯苯基）哌嗪在強堿的催化劑于由DMS0、DMF和 水組成的溶劑中發生取代反應，得到阿立哌唑（化合物C)，反應式如下，
[0013]
[0014] 前述步驟（1)中，該反應的歷程為，三氯化鋁作為路易斯堿，其通過與對叔丁基苯 磺酰氯的氯進行配位生成對叔丁基苯磺酰正離子；接著該碳正離子在親核試劑四氫呋喃進 攻下生成烊鹽；然后，該烊鹽發生C-O堿斷裂而開環，從而完成開環取代。較對甲基基苯磺 酰氯，對叔丁基苯磺酰氯中叔丁基對苯環具有較強的供電子能力，這樣能增大苯環上的電 子密度，提高叔丁基苯磺酰正離子的穩定性，最終提高該反應的收率。
[0015] 前述，以對叔丁基苯磺酰氯的物質量為1計，四氫呋喃的物質量為1. 05~1. 2,三 氯化鋁的物質量為0.05~0.2。反應的溫度為70~100°C，反應時間為2~5h。至于環已 烷溶劑的用量無特別限定，可根據反應原料的多少作出常規選擇。
[0016] 前述步驟（2)中，采用叔丁基苯磺酸4-氯丁酯同7-羥基-3, 4_2(1H)二氫喹啉酮 的羥基進行取代反應。由于叔丁基苯磺酸4-氯丁酯中分別位于1，4碳原子位置的叔丁基 苯磺酰氧基和氯具有不同的取代活性，因而被羥基取代時叔丁基苯磺酰氧基優選被羥基取 代，這樣降低了二聚喹啉酮副產物，保證了收率。
[0017] 反應的溫度為60~80°C，反應時間為3~5h。DMS0、DMF和水的體積比為0. 3~ 0. 9 :0. 2~0. 8 :1。以化合物A的物質量為1計，7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹啉酮的物質量 為1. 5~2〇
[0018] 前述步驟（3)中，反應的溫度為50~70°C，反應時間為3~5h。DMSO、DMF和水 的體積比為1. 5~4 :1. 2~3 :1。以化合物B的物質量為1計，1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪的 物質量為〇. 8~1。
[0019] 作為本發明所用到的強堿，可以為氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉中的任意一種或兩 種以上。
[0020] 本發明的合成方法中，采用叔丁基苯磺酸4-氯丁酯同7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹 啉酮進行取代反應，由于叔丁基苯磺酸4-氯丁酯中分別位于1，4位碳原子的叔丁基苯磺酰 氧基和氯具有不同的取代活性，因而被羥基取代時叔丁基苯磺酰氧基優選被羥基取代，這 樣降低了二聚喹啉酮副產物，由此提高產品的純度，保證了收率，提高了純度。
【具體實施方式】
[0021 ] 下面結合實施例來進一步說明本發明的技術方案。
[0022] 實施例1
[0023] 在250ml三口瓶中置入對叔丁基苯磺酰氯、正已烷、物質量為0.05的三氯化鋁 (對叔丁基苯磺酰氯的物質量為1計），加熱至70°C，在攪拌條件下滴入物質量為1. 05的四 氫呋喃的（對叔丁基苯磺酰氯的物質量為1計），使之反應。待反應時間為5h后，將反應液 倒入冰水中，加甲苯使分層以形成有機相和水層。將有機相用碳酸氫鈉洗滌至中性、再用飽 和食鹽水洗滌，最后采用無水硫酸鎂干燥。油栗減壓蒸餾，得到對叔丁基苯磺酸4-氯丁酯， 將此命名為化合物A。
[0024] 在250ml三口瓶中置入上述化合物A、氫氧化鈉、DMSO-DMF-水混合溶劑（體積比 為0. 3 :0. 8 :1)、物質量為1. 5的7-羥基-3, 4-2 (IH)二氫喹啉酮（以化合物A的物質量為 1計）。加熱至60°C，并不斷攪拌。待反應時間為5h后，減壓蒸去溶劑，得到固體，抽濾并洗 滌，即為化合物B。
[0025] 在250ml三口瓶中置入上述化合物B，、氫氧化鈉、DMSO-DMF-水混合溶劑（體積比 為1. 5 :3 :1)、物質量為0. 8的1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪（以化合物B的物質量為1計）。 加熱至50°C，并不斷攪拌。待反應時間為5h后，減壓蒸去溶劑，得到固體，抽濾并洗滌，即得 到阿立哌唑。本例中，收率為92. 3 %，經HLPC測試純度為98. 90 %。
[0026] 實施例2
[0027] 在250ml三口瓶中置入對叔丁基苯磺酰氯、正已烷、物質量為0.2的三氯化鋁（對 叔丁基苯磺酰氯的物質量為1計），加熱至l〇〇°C，在攪拌條件下滴入物質量為1. 2的四氫 呋喃（對叔丁基苯磺酰氯的物質量為1計），使之反應。待反應時間為2h后，將反應液倒入 冰水中，加甲苯使分層以形成有機相和水層。將有機相用碳酸氫鈉洗滌至中性、再用飽和食 鹽水洗滌，最后采用無水硫酸鎂干燥。油栗減壓蒸餾，得到對叔丁基苯磺酸4-氯丁酯，將此 命名為化合物A。
[0028] 在250ml三口瓶中置入上述化合物A、氫氧化鈉、DMSO-DMF-水混合溶劑（體積比 為0.