一種異煙肼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及異煙肼藥物化學領域，具體涉及一種異煙肼的制備方法。
【背景技術】
[0002] 異煙肼（化學名為：4_吡啶甲酰肼，簡稱INH)對結核桿菌有良好的抗菌作用，療 效較好，用量較小，毒性相對較低，易為病人所接受，異煙肼的結構式如下：
[0003]
[0004] 關于異煙肼合成路線的文獻并不多，無外乎兩種合成路線，一種為異煙酸與水合 肼直接縮合制得（李正化.藥物化學[M].北京：人民衛生出版社，1993 :370.)，該法的缺 點在于反應溫度較高，能耗較高，且異煙酸有殘留；另外一種為以4-氰基吡啶為原料，水解 為異煙酰胺，再與水合餅縮合制得（Sycheva TP，Pavlova TN，Shehukina MN. Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine [J]. Pharma Chem J，1972 :6 :696-698.)，該法缺點在 于4-氰基吡啶的水解不容易控制，易產生副產物異煙酸，同時易產生雜質J。
[0005] 申請公布號為CN 102391178A(申請號為201110298501. 9)的中國發明專利申請 公開了一種異煙肼雜質的控制方法，具體反應路線如下：
[0006] (1)水解反應：
[0010] 在水解反應步驟中，控制反應溫度為95°C -105°c，反應時間為1. 5小時-3小時； 縮合反應步驟中，控制反應溫度為90°C -97°C，反應時間為1. 5小時-2. 5小時；控制4-氰 基吡啶與水合肼的摩爾比為1 :2_4。該技術方案通過反應條件的控制來盡量避免雜質的產 生，其仍然采用以4-氰基吡啶為原料，水解為異煙酰胺，再與水合肼縮合制得異煙肼的方 法。
[0011] 對于異煙肼生產廠家來說，必然會產生大量的異煙肼精制母液，從這些異煙肼精 制母液中可以回收異煙酸，如何將回收的異煙酸利用起來，對于異煙肼生產廠家來說有重 要意義，為此，我們通過研究開發了一種利用回收的異煙酸制備異煙肼的方法，該法收率 高，所得產品質量好，能耗低，優于傳統的合成方法。
【發明內容】
[0012] 本發明提供了一種異煙肼的制備方法，利用回收的異煙酸制備異煙肼，該法收率 高，所得產品質量好，能耗低，優于傳統的合成方法。
[0013] 一種異煙肼的制備方法，包括步驟：
[0014] 1)將異煙酸、醇和酰化試劑進行酯化反應，得到異煙酸酯；
[0015] 2)將異煙酸酯與水合肼進行縮合反應，反應液經后處理得到異煙肼成品。
[0016] 以酰化試劑采用氯化亞砜、醇采用乙醇為例，異煙肼的制備方法制備路線如下：
[0019] 步驟1)中，酰化試劑可以選擇氯化亞砜、三光氣、草酰氯、三氯氧磷、N，N'_羰基二 咪唑中的一種，優選氯化亞砜，如果酰化試劑選擇N，N' -羰基二咪唑，反應溶劑選擇二氯甲 烷，即異煙酸與N，N' -羰基二咪唑在二氯甲烷中反應生成異煙酰咪唑，然后再加入醇生成 異煙酸酯。
[0020] 所述的酯化反應，包括：
[0021] a)將異煙酸、醇和催化劑混合，滴加酰化試劑氯化亞砜、三光氣、草酰氯、三氯氧磷 中的一種進行酯化反應；
[0022] 或者，b)采用二氯甲烷作為反應溶劑，先將異煙酸和酰化試劑N，N' _羰基二咪唑 進行酰化反應，然后與醇進行酯化反應。
[0023] 所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或異丙醇，進一步優選為乙醇。
[0024] 步驟a)中，所述的催化劑為三乙胺、N，N_二甲基甲酰胺（DMF)或吡啶，優選為三 乙胺。
[0025] 所述的異煙酸與催化劑的投料摩爾比為1 :0. 05-1，優選1 :0. 05-0. 5。
[0026] 所述的異煙酸與酰化試劑氯化亞砜、三光氣、草酰氯、三氯氧磷中的一種的投料摩 爾比為 I :1. 1-3,優選 I :1. 1-1. 5。
[0027] 所述的異煙酸與醇的質量比為1 :6_15,優選1 :6_10。
[0028] 所述的酯化反應的溫度為_5°C~50°C，優選(TC~30°C。所述的酯化反應分為兩 步，滴加過程和滴加完之后1~3小時的溫度0°C~10°C，之后在20°C~30°C保溫15~25 小時。
[0029] 步驟b)中，所述的異煙酸與酰化試劑N，N' -羰基二咪唑的投料摩爾比為I : 1. 1-3,優選 I :1. 1-1. 5。
[0030] 所述的異煙酸與醇的質量比為1 :〇. 1-2,優選1 :0. 2-0. 8。
[0031] 所述的異煙酸與二氯甲烷的質量比為1 :6-15,優選1 :6-10。
[0032] 所述的酰化反應和酯化反應的溫度為-5°C~50°C，優選(TC~30°C。先滴加酰化 試劑N，N' -羰基二咪唑進行酰化反應，滴加酰化試劑N，N' -羰基二咪唑過程的溫度0°C~ l〇°C，之后在20°C~30°C保溫1~3小時，再滴加醇進行酯化反應，滴加完之后在20°C~ 30°C保溫5~15小時。
[0033] 步驟2)中，縮合反應中，所述的水合肼與步驟1)中的異煙酸的投料摩爾比為1-5 : 1，優選 1. 1-1. 5 :1。
[0034]所述的縮合反應的溫度為50°C~100°C，優選70°C~80°C，反應時間為5~20小 時，優選，8~12小時。
[0035] 所述的后處理包括：反應液中加入水（稀釋液），升溫溶解，加入活性炭，在65°C~ 80°C保溫IOmin~60min，過濾，濾液冷卻，過濾干燥得到異煙肼成品。
[0036] 通過上述方法制備的異煙肼，產品質量好，單雜均小于0. 10%，純度在99. 9%以 上，所得產品質量要優于其它方法制備的異煙肼的質量，特別是異煙肼雜質J能做到未檢 出的水平。
[0037] 異煙肼雜質J的結構式如下：
[0038]
[0039] 該雜質在精制時非常難以去除，所以必須從源頭控制，而采用本發明的方法可以 將該雜質做到未檢出的水平。
[0040] 按照現有技術（Sycheva TP，Pavlova TN，Shehukina MN. Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine [J]. Pharma Chem J, 1972 ：6 ：696一698.)制備所得的異煙餅，雜質 J在0. 1 %以上，影響了異煙肼的質量。
[0041] 本發明所述的含量、純度的數據是色譜計算中常用的峰面積歸一化法計算的峰面 積的百分比。
[0042] 本發明純度、有關物質含量的測定方法為現有常規技術，按照2010年《中華人民 共和國藥典》要求的色譜條件（具體參考2010版中國藥典二部295頁異煙肼含量測定項色 譜條件），色譜條件如下：
[0043] 流動相：0. 02mol/L磷酸氫二鈉溶液（磷酸調pH = 6):甲醇（85 :15,體積比）；
[0044] 色譜柱：（LI) 250 X 4. 6mm ;
[0045] 檢測波長：262nm ;
[0046] 流速：1.0 ml/min ;
[0047] 柱溫：25°C ;
[0048] 進樣量：10 yl。
[0049] 與現有技術相比，本發明具有如下優點：
[0050] 本發明方法可以很好的控制目標產物異煙肼中雜質的含量，得到高純度的異煙 肼，純度在99. 9 %以上，單雜均小于0. 10 %，特別是異煙肼雜質J能做到未檢出的水平，且 該方法操作簡單，易于控制，適于工業化操作。除此之外，本發明中異煙酸可采用回收的異 煙酸，可利用回收的異煙酸制備異煙肼，可以實現資源的循環利用，減少廢物排放，同時降 低成本，非常適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0051] 以下實施例是為了對本發明進行進一步說明，不應將其視為對本發明的限制。
[0052] 本發明異煙肼的純度、有關物質含量的測定方法為現有常規技術，按照2010年 《中華人民共和國藥典》要求的色譜條件（具體參考2010版中國藥典二部295頁異煙肼含 量測定項色譜條件），色譜條件如下：
[0053