一種索拉非尼中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及醫藥中間體的制備方法，更具體的說是 一種索拉非尼中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002] 甲苯磺酸索拉非尼（結構式為式I )是是由德國Bayer和Onxy公司共同研制開 發的新型信號轉導抑制劑和多靶點抗腫瘤藥物。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用：既可通 過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作 用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。 它的上述適應證已在美國獲得了 FDA授予的"快通道"審批地位。
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[0004]目前很多專利文件公開了甲苯磺酸索拉非尼的不同合成方法。其中，化合物 4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（結構式式II為化合物1)的是一個非常重要 的關鍵中間體，有很多專利以它作為原料合成了索拉非尼。
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[0006] 專利CN201210154022. 4公開了以下合成路線方法：以2-吡啶甲酸為原料，經過酰 化、氯代反應得到化合物2,再經過酰胺化反應得到化合物3,進一步使化合物3在堿的作用 下和對氨基苯酚反應得到該4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。
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[0008] 改路線用到難以回收的N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，合成成本較高， 污染較大。
[0009] 專利文件W02005082853公開了以下合成路線方法：以對硝基氯苯和化合物N-甲 基（4-羥基-2吡啶基）甲酰胺為原料，在銅粉的催化下，180°C反應3小時，得到化合物4， 此步反應收率只有24%，再經鎳-氫氣還原得到化合物1
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[0011] 改合成路線偶聯步驟收率太低，反應溫度較高，能耗大，綜合成本較高。
[0012] 專利文件US20030207872公開了以下合成路線三：以對硝基氟苯和4-羥基-2-甲 基吡啶為原料，通過偶聯，得到化合物5,再經氧化及酯化得到化合物6。
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123456 該合成路線所有步驟收率都比較低，氧化步驟用到了劇毒化合物二氧化硒，并且 試劑較貴，不適合工業化生產。 2 專利文件EP1889836公開了以下合成路線四：以4-氯吡啶-2-甲酸異丙酯和對 硝基苯酸為原料，在氣苯中120°C反應23小時得到4_ (4_硝基苯氧基）P比啶_2_甲酸異丙 酯（化合物7)，但是收率僅為45 %。 3
4 該合成路線反應溫度較高，能源消耗大，并且收率僅為45%，不適合工業化生產。 5 專利文件CN201410826341. 4公開了以下合成路線五：以4-氯吡啶-2-甲酸異丙 酯和對硝基苯酚為原料，在吡啶中反應，得到4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-甲酸甲酯（化合 物6)，再經氨基和Pd/C-H 2還原得到化合物1。 6
[0020] 該合成路線用到了吡啶，生殖毒性較大，氣味難聞，環境污染。
[0021] 由此可見，為了滿足索拉非尼的生產需求，必須提供一種高收率且適合工業化生 產的索拉非尼中間體的合成路線。
【發明內容】
[0022] 本發明的主要目的在于提供索拉非尼中間體的合成研究，以解決現有技術中索拉 非尼中間體收率低、污染嚴重等問題。
[0023] -種索拉非尼中間體的合成方法，其特征在于以N-甲基（4-氯-2吡啶基）甲酰胺 和對硝基苯為原料，在堿性條件下，經相轉移催化合成得到醚化物、氫化還原得到4- (4-氨 基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（化合物1)。
[0024] 進一步地，上述原料N-甲基（4-氯-2吡啶基）甲酰胺與對硝基苯酚的摩爾比為 1:1. 05-1:1. 35,優選 1:1. 2。
[0025] 進一步地，所述的相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、十二烷基三甲基氯化銨、 PEG-400、PEG-單醚中的一種或多種。
[0026] 進一步地，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀，碳酸鉀，碳酸鈉、三乙胺、 N，N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
[0027] 發明的索拉非尼中間體合成路線如下：
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[0029] 具體實施例方式
[0030] 通過以下實施例以更好的說明本發明。但本發明不受下述實施例的限制。
[0031] 實施例1
[0032] 步驟一：取對硝基苯酚16. 69g(0. 12mol)加入到三口燒瓶中，在加入異丙醇200ml 和水20ml，開啟攪拌，控制溫度在25°C以下，再加入氫氧化鈉4. 8g(0. 12mol)，控制溫度 在25°C以下，25°C下攪拌lh。加入碳酸鉀13.9g(0. lmol)，四丁基溴化銨0. 5g，N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺17. 06g(0. lmol)，攪拌均勾，升溫至70-80°C，TLC跟蹤N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺原料消失為止，反應完畢后，冷卻至室溫，加入300g水，攪拌均勻， 用乙酸乙酯萃取300g*2,合并有機相，依次用10%氫氧化鈉300g，10%氯化鈉水溶液300g 各洗一次，分去水相，有機相用100g無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物 24. lg，收率 88. 2%。
[0033] 步驟二：將上部所得油狀物24. Ig加入甲醇300g，攪拌溶解，轉移到高壓反應釜 中，再加入10% Pd/C2. 5g，利用氮氣和氫氣先后置換高壓釜三次，最終控制反應釜內氫氣 壓力為1.0 MPa，在40-50°C下攪拌反應，TLC跟蹤反應至化合物4反應完全，過濾，濾液加水 析晶，抽濾，烘干，得到4-(4-氨基苯氧基）-N-甲基-2-吡啶甲酰胺19. 8g，收率92. 5%。
[0034] 實施例2
[0035] 步驟一：取對硝基苯酚16. 69g(0. 12mol)加入到三口燒瓶中，在加入異丙醇200ml 和水20ml，開啟攪拌，控制溫度在25°C以下，再加入叔丁醇鉀13. 5g(0. 12mol)，控制溫度 在25°C以下，25°C下攪拌lh。加入碳酸鉀13.9g(0. lmol)，四丁基溴化銨0. 5g，N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺17. 06g(0.1mol)，攪拌均勾，升溫至70-80°C，TLC跟蹤N-甲基 (4-氯-2吡啶基）甲酰胺原料消失為止，反應完畢后，冷卻至室溫，加入300g水，攪拌均勻， 用乙酸乙酯萃取300g*2,合并有機相，依次用10%氫氧化鈉300g，10%氯化鈉水溶液300g 各洗一次，分去水相，有機相用100g無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到油狀物 23. 7g，收率 86. 7%。
[0036] 步驟二：將上部所得油狀物23. 7g加入乙酸乙酯300g，攪拌溶解，轉移到高壓反 應釜中，再加入10% Pd/C2. 5g，利用氮氣和氫氣先后置換高壓釜三次，最終控制反應