貝曲西班鹽及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及有機化學領域和藥學領域，具體涉及貝曲西班的鹽及其制備方法和這 些固態形式在用于預防或治療哺乳動物以不良血栓形成為特征的病癥的藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 貝曲西班（Betrixaban)，化學名為：N-(5_氯-2-吡陡基）-2_[[4_[(二甲氨基） 亞氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基-苯甲酰胺，結構如式I所示：
[0003]
[0004] 貝曲西班，一種口服小分子化合物，直接Xa因子抑制劑，最早由Millennium開發， 后轉讓給美國Portola Pharmaceuticals。本品主要用于預防和治療深部靜脈血栓形成和 矯形外科術后的肺部栓塞，同時還能用于預防房顫導致的中風，此外還可作為心肌梗塞和 中風的二線預防用藥。目前處于III期臨床階段。
[0005] 專利 CN1391555A、CN102336702A、CN101595092A、CN102762538A 等先后公開了貝 曲西班的制備方法。專利CN101304971A公開了貝曲西班的多種鹽形：鹽酸、乳酸、順丁烯 二酸、苯氧乙酸、丙酸、丁二酸、己二酸、抗壞血酸、樟腦酸、葡萄糖酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、 甲磺酸、反丁烯二酸、乙醇酸、萘-1，5-二磺酸、龍膽酸、苯磺酸、樟腦磺酸、a -羥基己酸、苯 甲酸、葡萄醛酸、酮基戊二酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、硫酸、反式肉桂酸。上述鹽形中， 順丁烯二酸鹽（即馬來酸鹽）因具有良好結晶性、穩定性和溶解性而被選為優選鹽形；其 余鹽形均在結晶性、溶解性、穩定性等一方面或多方面存在不足。貝曲西班馬來酸鹽雖然 具有良好的結晶性、穩定性和溶解性，但其具有多晶現象，而且多晶不易控制。例如，專利 CN101304971A中公開了貝曲西班馬來酸鹽的晶型I ;專利CN103261161A公開了貝曲西班馬 來酸鹽晶型II和晶型III，在該專利說明書第29頁中，明確表示在制備貝曲西班馬來酸鹽 晶型I的過程中預料不到地制備出了晶型II ;第21頁中，明確表示晶型II與晶型III可 相互轉化，即在干燥和/或壓碎時，晶型III可轉化為晶型II，當暴露于在于25%的相對溫 度時，晶型II可轉化為晶型III。因此，有必要繼續對貝曲西班的固態形式進行研究，以期 得到多晶性、穩定性、溶解性等理化性質更優的貝曲西班新鹽。
[0006] 經對貝曲西班固態形式的研究，我們驚喜的發現了多種貝曲西班新鹽，這些新鹽 制備方法簡單、晶型易于控制、穩定性和溶解性良好，適宜于制備多種制劑。
【發明內容】
[0007] 本發明的一個目的在于提供貝曲西班新鹽，這些新鹽制備方法簡單、晶型易于控 制、穩定性和溶解性良好。
[0008] 本發明的另一目的在于提供上述貝曲西班鹽的制備方法。
[0009] 本發明的又一目的在于提供包含治療有效量的上述貝曲西班鹽的藥物組合物。
[0010] 本發明的又一目的在于提供上述貝曲西班鹽在制備用于預防或治療哺乳動物以 不良血栓形成為特征的病癥的藥物的用途。
[0011] 本發明的目的通過下述方案實現：
[0012] 根據本發明的目的，本發明提供了式II所示的貝曲西班鹽，
[0013]
[0014] 其中，當X選自L-蘋果酸、D-蘋果酸、DL-蘋果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸或乙二磺 酸時，m取值0. 5或1 ;
[0015] 或者，當X選自羥乙磺酸或氫溴酸時，m取值1。
[0016] 上述式II中所述的"鹽"不僅包括貝曲西班與相應的酸通過離子鍵作用結合的經 典意義上的鹽，而且還包括曲西班與相應的酸通過氫鍵、離子鍵等非共價鍵的作用結合而 共存的化合物，即包括本技術領域熟知的經典意義上的鹽、共晶或它們的混合形式等。上述 式II中所述的"鹽"還進一步包括它的多晶、溶劑合物、溶劑合物多晶、水合物、水合物多晶 等形式。
[0017] 上述式II中，m取值0. 5或1，是指上述結構中貝曲西班與相應酸的近似摩爾組成 t匕，可以通過1H-NMR、元素分析、HPLC、X-射線衍射（例如單晶X-射線衍射）等方式表征。 該"近似"的范圍一般為±0. 15,優選±0. 1。
[0018] 根據本發明的目的，本發明提供了一種式II所示的貝曲西班鹽的制備方法，該方 法包括：
[0019] (1)將貝曲西班和L-蘋果酸、D-蘋果酸、DL-蘋果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙二 磺酸、羥乙磺酸或氫溴酸溶解在適宜溶劑中，其中當式II中m取值0. 5時，相應酸與貝曲西 班的投料摩爾比不大于〇. 7,當式II中m取值1時，相應酸與貝曲西班的投料摩爾比不小于 0. 7 ；
[0020] (2)析出固體；
[0021] (3)分離所析出的固體；
[0022] (4)可選地，將分離的固體進行干燥，或進一步純化后再干燥。
[0023] 上述制備方法的步驟（1)中，所述貝曲西班可以按照專利文獻CN1391555A、 CN102336702A、CN101595092A、CN102762538A等中公開的方法制得。這些文獻通過引用的 方式并入到本申請中。所述貝曲西班可以任何形態存在，如包括晶型、無定形或它們的混合 形式。
[0024] 上述制備方法的步驟（1)中，當式II中m取值0.5時，L-蘋果酸、D-蘋果酸、DL-蘋 果酸、DL-蘋果酸、丁二磺酸或乙二磺酸與貝曲西班投料摩爾比不大于0.7,一般為0.3:1~ 0.7:1 ;當式II中m取值1時，L-蘋果酸、D-蘋果酸、DL-蘋果酸、DL-酒石酸、丁二磺酸、乙 二磺酸、羥乙磺酸或氫溴酸與貝曲西班投料摩爾比不小于1. 0, 一般為1. 0:1~2. 0:1。
[0025] 上述制備方法的步驟（1)中，所述"適宜溶劑"是指對貝曲西班和酸有一定溶解 度，同時能在其中形成貝曲西班鹽的溶劑，下文中"適宜溶劑"的定義與此相同。這些適宜 溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、四氫呋喃、乙腈、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰 胺、二甲亞砜等或它們的混合物。所述適宜溶劑與貝曲西班的重量比一般為5:1~15:1。
[0026] 上述制備方法的步驟（1)中，所述溶解的溫度一般為20°C至溶劑沸點。
[0027] 上述制備方法的步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術領域內常規的方 法，如冷卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑等方法的單用或聯用。其中所述"反溶劑"是指在 常溫下對所形成的貝曲西班鹽溶解性不好且能與溶解貝曲西班和酸的適宜溶劑混溶的溶 劑。反溶劑選自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁 醚、乙二醇單甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環 己烷、丙酮、丁酮、戊酮、環己酮、甲苯、二甲苯等或它們的混合物。所述反溶劑與步驟（1)中 溶解貝曲西班和酸的適宜溶劑的體積比一般為〇. 5:1~5:1。析出固體過程可以是靜置的， 也可是攪拌的。
[0028] 上述制備方法的步驟（3)中，所述"分離"可以采用過濾等本技術領域內的常規方 法。可選地，可以用步驟（1)中的適宜溶劑對所收集的固體進行洗滌。
[0029] 上述制備方法的步驟（4)中，所述"干燥"的溫度一般為20~KKTC ;可以常壓干 燥，也可以減壓干燥。"進一步純化"的方法包括重結晶、漿化、洗滌等形式。
[0030] 在一具體實施方案中，式II中：m為0.5, X為L-蘋果酸，即為"半L-蘋果酸貝曲 西班";或者，m為I, X為L-蘋果酸，即為"L-蘋果酸貝曲西班";或者,m為0. 5, X為D-蘋果 酸，即為"半D-蘋果酸貝曲西班";或者，m為1，X為D-蘋果酸，即為"D-蘋果酸貝曲西班"； 或者，m為0. 5, X為DL-蘋果酸，即為"半DL-蘋果酸貝曲西班"；或者，m為1，X為DL-蘋 果酸，即為"DL-蘋果酸貝曲西班"；或者，m為1，X為DL-酒石酸，即為"DL-酒石酸貝曲西 班";或者，m為0. 5, X為丁二磺酸，即為"半丁二磺酸貝曲西班";或者，m為0. 5, X為乙二 磺酸，即為"半乙二磺酸貝曲西班";或者，m為1，X為羥乙磺酸，即為"羥乙磺酸貝曲西班"； 或者，m為1，X為氫溴酸，即"氫溴酸貝曲西班"。
[0031]半L-蘋果酸貝曲西班
[0032] 在一實施方案中，式II中，m選為0.5，X選為L-蘋果酸，即提供了貝曲西班與L-蘋 果酸以1:0. 5摩爾組成比形成的鹽，稱為"半L-蘋果酸貝曲西班"。
[0033] 在一實施方案中，本發明提供了一種半L-蘋果酸貝曲西班的制備方法，該方法包 括：
[0034] (1)將貝曲西班和L-蘋果酸溶解在適宜溶劑中，其中L-蘋果酸與貝曲西班的投料 摩爾比不大于0.7 ;
[0035] (2)析出固體；
[0036] (3)分離所析出的固體；
[0037] (4)可選地，將分離的固體進行干燥，或進一步純化后再干燥。
[0038] 上述方法的步驟（1)中，所述適宜溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、 四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或它們的混合物，其 中優選四氫呋喃與水的混合物，四氫呋喃與水的體積比一般為5:1~10:1。所述適宜溶劑 與貝曲西班的重量比一般為5:1~15:1。
[0039] 上述制備方法的步驟（1)中，所述溶解的溫度一般為20°C至溶劑沸點，優選 50-60。。。
[0040] 上述制備方法的步驟（1)中，L-蘋果酸與貝曲西班的投料摩爾比一般為0. 3:1~ 0? 7:1。
[0041] 上述制備方法的步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術領域內常規的方 法，如冷卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑等方法的單用或聯用。其中所述反溶劑選自甲酸 乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙 二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、丙酮、丁酮、戊 酮、環己酮、甲苯、二甲苯等或它們的混合物，其中優選為丙酮。所述反溶劑與步驟（1)中溶 解貝曲西班和L-蘋果酸的適宜溶劑的體積比一般為0. 5:1~5:1。析出固體過程可以是靜 置的，也可是攪拌的。
[0042] 上述制備方法的步驟（3)中，所述"分離"可以采用過濾等本技術領域內的常規方 法。可選地，可以用步驟（1)中的適宜溶劑對所收集的固體進行洗滌。
[0043]上述制備方法的步驟（4)中，所述"干燥"的溫度一般為20~KKTC，優選為40~ 80°C ;可以常壓干燥，也可以減壓干燥。"進一步純化"的方法包括重結晶、漿化、洗滌等形 式。
[0044] 該實施方案所制備的半L-蘋果酸貝曲西班是一種晶體。
[0045] 因此，本發明提供了一種半L-蘋果酸貝曲西班的晶型（為了表述方便，將該晶型 稱為"半L-蘋果酸貝曲西班晶型A")。該晶型的X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-K a輻射） 的特征為：在2 0值為8.6°±〇.2°、12.3°±〇.2°、13.3°±〇.2°、14.2°±〇.2°、 15.7° ±0.2°、19.2° ±0.2°、19.6° ±0.2°、20.2° ±0.2°、21.3° ±0.2°、 21.7。 ±0.2。、22.8。±0.2。、24.1。±0.2。、26.9。±0.2。、29.3。±0.2。等位置 對應有特征衍射峰。
[0046] 在一具體實施方案中，本發明所述的半L-蘋果酸貝曲西班晶型A的X-射線粉 末衍射圖譜（使用Cu-Ka輻射）的特征為：在2 0值為4. 2° ±0.2°、8. 6° ±0.2°、11.7° ±0.2°、12.3° ±0.2°、12.6° ±0.2°、12.9° ±0.2°、13.3° ±0. 2 °、 14.2° ±0.2°、15.7° ±0.2°、15.9° ±0.2°、18.9° ±0.2°、19.2° ±0.2°、 19.6° ±0.2°、20.2° ±0.2°、21.3° ±0.2°、21.7° ±0.2°、22.0° ±0.2°、 22.8° ±0.2°、23.8° ±0.2°、24.1° ±0.2°、24.7° ±0.2°、25.4° ±0.2°、 25.7。 ±0.2。、26.3。±0.2。、26.9。±0.2。、29.3。±0.2。、31.5。±0.2。等位置 對應有特征衍射峰。
[0047] 在一具體實施方案中，本發明提供的半L-蘋果酸貝曲西班晶型A具有如圖1所示 的X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。
[0048] 在一具體實施方案中，本發明提供的半L-蘋果酸貝曲西班晶型A的晶型純度（即 半L-蘋果酸貝曲西班中含晶型A的質量百分含量）一般大于70%，優選大于80%，最優選 大于90%。該含量可以通過X-射線粉末衍射法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法 等測得。
[0049] L-蘋果酸貝曲西班
[0050] 在一實施方案中，式II中，m選為1，X選為L-蘋果酸，即提供了貝曲西班與L-蘋 果酸以1:1摩爾組成比形成的鹽，稱為"L-蘋果酸貝曲西班"。
[0051] 在一實施方案中，本發明提供了一種L-蘋果酸貝曲西班的制備方法，該方法包 括：
[0052] (1)將貝曲西班和L-蘋果酸溶解在適宜溶劑中，其中L-蘋果酸與貝曲西班的投料 摩爾比不小于1. 0 ;
[0053] (2)析出固體；
[0054] (3)分離所析出的固體；
[0055] (4)可選地，將分離的固體進行干燥，或進一步純化后再干燥。
[0056] 上述方法的步驟（1)中，所述適宜溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、 四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等或它們的混合物，其 中優選四氫呋喃與水的混合物，四氫呋喃與水的體積比一般為5:1~10:1。所述適宜溶劑 與貝曲西班的重量比一般為5:1~15:1。
[0057] 上述制備方法的步驟（1)中，所述溶解的溫度一般為20°C至溶劑沸點，優選 50-60。。。
[0058] 上述制備方法的步驟（1)中，L-蘋果酸與貝曲西班的投料摩爾比一般為1. 0:1~ 2. 0:1，優選 L 0:1 ~L 5:1。
[0059] 上述制備方法的步驟（2)中，所述"析出固體"的方法為本技術領域內常規的方 法，如冷卻，加入反溶劑，濃縮出部分溶劑等方法的單用或聯用。其中所述反溶劑選自甲酸 乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、正丁醚、乙二醇單甲醚、乙 二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、環己烷、丙酮、丁酮、戊 酮、環己酮、甲苯、二甲苯等或它們的混合物，優選為丙酮。所述反溶劑與步驟（1)中溶解貝 曲西班和L-蘋果酸的適宜溶劑的體積比一般為0. 5:1~5:1。析出固體過程可以是靜置 的，也可是攪拌的。
[0060] 上述制備方法的步驟（3)中，所述"分離"可以采用過濾等本技術領域內的常規方 法。可選地，可以用步驟（1)中的適宜溶劑對所收集的固體進行洗滌。
[0061]上述制備方法的步驟（4)中，所述"干燥"的溫度一般為20~KKTC，優選為40~ 80°C ;可以常壓干燥，也可以減壓干燥。"進一步純化"的方法包括重結晶、漿化、洗滌等形 式。
[0062] 該實施方案所制備的L-蘋果酸貝曲西班是一種晶體。
[0063] 因此，本發明提供了一種L-蘋果酸貝曲西班的晶型（為了表述方便，將該晶型稱 為"L-蘋果酸貝曲西班晶型A"）。該晶型的X-射線粉末衍射圖譜（使用Cu-Ka輻射） 的特征為：在2 0值為8.8°±〇.2°、1〇.7°±〇.2°、13.8°±〇.2°、14.4°±〇.2°、 15.3° ±0.2°、17.9° ±0.2°、20.1° ±0.2°、20.7° ±0.2°、21.0° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、21. 8° ±0.2°、24. 3° ±0.2°、25. 6° ±0.2° 等位置對應有特征衍射 峰。
[0064] 在一具體實施方案中，本發明所述的L-蘋果酸貝曲西班晶型A的X-射線粉末 衍射圖譜（使用Cu-Ka輻射）的特征為：在20值為4.3° ±0.2°、8.8° ±0.2°、 10.7° ±0.2°、12.0° ±0.2°、13.8° ±0.2°、14.4° ±0.2°、15.3° ±0.2°、 16.5° ±0.2°、17.9° ±0.2°、20.1° ±0.2°、20.7° ±0.2°、21.0° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、21. 8° ±0.2°、24. 3° ±0.2° 和 25. 6° ±0.2° 等位置對應有特征衍射 峰。
[0065] 在一具體實施方案中，本發明提供的L-蘋果酸貝曲西班晶型A具有如圖2所示的 X-射線粉末衍射圖譜所代表的特征。
[0066] 在一具體實施方案中，本發明提供的L-蘋果酸貝曲西班晶型A的晶型純度（即 L-蘋果酸貝曲西班中含晶型A的質量百分含量）一般大于70%，優選大于80%，最優選大 于90%。該含量可以通過X-射線粉末衍射法、差示掃描量熱（DSC)法或紅外吸收光譜法等 測得。
[0067] 半D-蘋果酸貝曲西班
[0068] 在一實施方案中，式II中，m選為0.5，X選為D-蘋果酸，即提供了貝曲西班與D-蘋 果酸以1:0. 5摩爾組成比形成的鹽，稱為"半D-蘋果酸貝曲西班"。
[0069] 在一實施方案中，本發明提供了一種半D-蘋果酸貝曲西班的制備方法，該方法包 括：
[0070] (1)將貝曲西班和D-蘋果酸溶解在適宜溶劑中，其中D-蘋果酸與貝曲西班的投料 摩爾比不大于0.7 ;<