一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，更具體的說是涉及一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物 及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)是肺病中常見疾病。哮喘是由多種細胞特別是 肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥；在易感者中此種炎癥可引起 反復發作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀。全球哮喘疾病患者約3億人，中國哮喘患者約 3000萬。近些年，哮喘發病率逐年上升，北京、上海兩地哮喘發病率十年間上升了 116. 5%。 在1990年的時候，全國兒童哮喘發病率在0. 91 %，目前上升到4. 5%，甚至在有些發達國家 發病率能夠達到百分之十幾到三十。慢性阻塞性肺疾病（COPD)常見癥狀為長期咳嗽、咳 痰，喘息、胸悶，活動后呼吸困難，疾病急性發作時或疾病進入晚期、嚴重階段，患者靜息狀 態下即可能出現呼吸困難。COPD目前居全球死亡原因的第4位。患病人數逐年增多，死亡 率升高，形成嚴重的社會經濟負擔重，已成為影響人類健康的重要的公共衛生問題。我40 歲以上人群COro患病率為9-14%。
[0003] 上述疾病通常采用支氣管擴張藥物來治療，一類為由P2受體（腎上腺素受體）激 動劑組成，如沙丁胺醇、福莫特羅和沙美特羅等；另一類為由M受體（毒蕈堿受體）拮抗劑 組成，如異丙托胺、噻托銨等。
[0004] (6-腎上腺素能受體屬G-蛋白耦聯受體超家族，分為三個亞型，8卩P1-P 3。放射 自顯影技術證實P 2在肺臟廣泛分布，不僅存在于氣道平滑肌細胞膜上，也存在于其它肺組 織細胞如粘膜上皮細胞、血管內皮細胞、II型肺泡上皮細胞和肥大細胞等細胞膜。在平滑 肌細胞上的分布密度隨著氣道分級而逐漸增高，是擴張支氣管的主要受體。P 2受體的經典 信號轉導途徑即cAMP依賴途徑，或者通過cAMP非依賴途徑即激活鈣活化鉀離子通道，使平 滑肌細胞內鉀離子外流，細胞膜電位呈超激化狀態，從而舒張平滑肌。
[0005] M受體與P -受體同屬G-蛋白耦聯受體超家族，有5個亞型即M1-M5，其中僅M1-M 3 受體分布在人和大多數動物的肺內。分布在平滑肌細胞膜上的％受體的密度隨氣道的分 級而逐漸降低，其興奮能收縮平滑肌。通過抑制或刺激M 3受體可以控制由副交感神經節后 纖維所支配的效應器細胞所在器官的平滑肌收縮和腺體分泌。M3受體拮抗劑為臨床上治療 coro持續癥狀患者的一線藥物。
[0006] 選擇性P 2受體激動劑和M 3受體拮抗劑是目前臨床應用最廣、種類最多的支氣管 解痙劑，尤其是吸入劑型已廣泛應用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)急性發作 的治療，可有效地緩解疾病的急性癥狀。Hughes A.D.等人設計了一系列具有02受體激動 劑與M3受體拮抗劑雙重藥理作用藥物分子來治療哮喘和C0PD，由此充分發揮兩種藥理作用 的協同互補的藥效作用，有可能得到"1+1 = 3"的互相促進效果。初步的研究表明，有些雙 重藥理作用分子的藥效遠遠高于單作用分子的作用結果，然而并非所有具有P 2受體激動 劑與M3受體拮抗劑雙重藥理作用藥物分子都具有這種高藥效作用。
[0007] 因此，提供全新的同時具有P2受體激動劑活性與M3受體拮抗劑活性的高藥效化 合物，可以為患者提供更多的藥物選擇，降低哮喘和coro治療成本，而且這些化合物通過 兩種獨立作用模式提供支氣管擴張同時具有單一分子藥物代謝動力學，這要比同時服用選 擇性P 2受體激動劑和M 3受體拮抗劑藥物更加方便。
【發明內容】
[0008] 有鑒于此，本發明的目的在于提供一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物及其制備方 法和應用，使得所述化合物同時具有P 2受體激動劑與M3受體拮抗劑雙重藥理作用，并表現 出高于單作用分子的藥效，能夠應用于哮喘和COPD的治療中。
[0009] 為實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：
[0010] -種式1所示結構的取代的吡咯烷羧酸酯類化合物：
[0011]
1234567 或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產物，藥學 上可接受的鹽或它的前藥； 2 其中，&選自氫、C「C1Q的直鏈烷基，R 2選自苯基、C3-C1。的環烷基。 3 作為優選，R1為氫、甲基或乙基。在本發明的【具體實施方式】中也可以選自丙基、丁 基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。 4 作為優選，札為對位取代基。 5 作為優選，R2為苯基、環己烷基或環戊烷基。在本發明的【具體實施方式】中也可以選 自環丙烷基、環丁烷基、環庚烷基、環辛烷基、環壬烷基、環癸烷基。 6 作為優選，所述化合物具有以下其中之一的結構： 7
[0021] 在對M受體亞型選擇性作用以及0受體亞型選擇性作用研究中，本發明所述化合 物具有對％受體亞型的選擇性和對P 2受體亞型選擇性。并且，在小鼠試驗中，本發明所述 化合物止喘作用的m)5。相比現有具有P 2受體激動劑活性的沙丁胺醇的ED 5。，是其5-10倍， 同時與具有M3受體拮抗劑活性的藥物格隆溴銨相比活性略好或相當，表明本發明所述化合 物具有極佳的藥效，能夠用來治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病等肺病中。
[0022] 基于上述技術效果，本發明提供了本發明任意一項技術方案所述化合物在制備治 療肺病藥物中的應用。作為優選，所述肺病為哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
[0023] 此外，本發明基于應用領域，還提供了一種醫藥組合物，包含有效量的本發明任意 一項技術方案所述化合物以及藥學上可接受的輔料或活性物質，所述藥學上可接受的活性 物質為與本發明任意一項技術方案所述化合物不產生拮抗作用的具有活性的化合物或組 合物。
[0024] 作為優選，所述醫藥組合物為口服制劑或噴霧劑型，但是同時也可以制成本領域 其他常用劑型。
[0025] 同時，本發明還提供了所述化合物的制備方法，包括：
[0026] 式2所示化合物與（4' -羥基-3' -羥甲基）苯基-(2-羥基-4-溴代）丁烷發生 取代反應生成式1所示化合物；
[0028] 其中，&選自氫、C「C1Q的直鏈烷基，R2選自苯基、C 3-C1。的環烷基。
[0029] 本發明所述式2化合物以及（4'_羥基_3'_羥甲基）苯基-(2-羥基-4-溴代） 丁烷均可按照本領域已報道的合成方法合成獲得，相關文獻參見Antonio Mete, Keith Bowers,Eric Chevalier, David K. Donald, Helen Edwards, Katherine J. Escott, Rhonan FordjKen Grime, Ian MillichipjBarry TeobaldjVince Russell，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)7440 - 7446；
[0030] Anqiu Liu，Ling Huang, Zhiren Wang, Zonghua Luo, Fei Mao, Wenjun Shan，Jiaxing Xie，Kefang Lai，Xingshu Li，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 1548 - 1552；
[0031 ] 作為優選，所述制備方法包括：
[0032] 式2所示化合物與過量（4' -羥基-3' -羥甲基）苯基-(2-羥基-4-溴代）丁烷 于乙腈溶劑中攪拌回流反應，薄層層析檢測反應達到平衡，冷卻至室溫，蒸去溶劑，殘留物 用乙酸乙酯洗滌，乙醇重結晶，得到式1所示化合物。
[0033] 由以上技術方案可知，本發明提供了一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物，其是一 種全新的具有P 2受體激動劑與M 3受體拮抗劑雙重藥理作用藥物分子，依靠兩種藥理的協 同作用，其藥效遠遠高于單作用分子的作用結果，可以應用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾 病等肺病中。
【具體實施方式】
[0034] 本發明公開了一種取代的吡咯烷羧酸酯類化合物及其制備方法和應用，本領域技 術人員可以借鑒本文內容，適當改進工藝參數實現。特別需要指出的是，所有類似的替換和 改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發明。本發明所述化合 物及其制備方法和應用已經通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在不脫離本發明 內容、精神和范圍內對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現和應用 本發明技術。
[0035] 本發明所述化合物制備方法中的原料均可以通過市售獲得。下面結合實施例，進 一步闡述