抗腫瘤藥物ap26113的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種 抗腫瘤藥物AP26113的制備方法。
【背景技術】
[0002] AP26113是由Ariad制藥公司開發的一種靶向小分子酪氨酸激酶抑制劑的試驗性 藥物，用于治療對克唑替尼（Crizotinib)耐藥的間變性淋巴瘤激酶陽性（ALK)轉移性非小 細胞肺癌（NSCLC)患者。該藥于2014年8月被美國FDA授予突破性治療藥物資格。目前 的臨床數據顯示，AP26113對ALK陽性的非小細胞肺癌患者，包括腦轉移患者，均有持續性 抗腫瘤活性。而且對ALK的抑制活性是克唑替尼的10倍左右，可抑制全9種已鑒定的克唑 替尼耐藥性ALK突變。
[0003] AP26113的化學名為：5_氯-N2-[4-[4-(二甲基氨基）-1-哌啶基]-2-甲氧基苯 基]-N4-[2-(二甲基亞膦酰）苯基]_2,4_嘧啶二胺（I)，其結構式為：
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[0005] AP26113的制備方法已有研究報道，Ariad公司的PCT專利W02009143389和美國 專利 US20130225527、US20130225528 和 US20140066406 報道了 AP26113 及其原料 A 和 B 的 制備方法。該方法是通過2,4, 5-三氯嘧啶依次與原料A和B發生嘧啶環上的取代反應制 備得到目標化合物AP26113。
[0007] 分析上述合成路線，雖然合成步驟比較簡單，但是由于2,4,5_三氯嘧啶上的三個 氯原子的親核活性相差有限，在面對相同或相似的苯胺類基團時，其位置選擇性必然會產 生干擾，產生不必要的副反應，從而影響產品的質量。同時，反應過程中對于貴金屬鈀試劑 的使用也使制造成本有所增加，不利于實現其產業化。
[0008] 所以，如何運用現代合成技術，采用易得原料，設計和開發出簡易快捷、經濟環保 和便于工業化的新合成路線，尤其是客服嘧啶環上位置選擇性所帶來的副反應，對于該藥 物的經濟技術發展具有重要意義。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的在于針對現有技術中的缺陷，設計出一條逐步引入官能團，從而避 免副反應發生的新型合成路線。通過該合成路線所形成的AP26113的制備方法，具有原料 易得、副反應少、經濟環保且適合工業化生產等優點。
[0010] 為實現上述發明目的，本發明采用了如下主要技術方案：一種抗腫瘤藥物 AP26113 (I)的制備方法，
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[0012] 其合成步驟包括：N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺]胍（II) 與N，N-二甲氨基丙烯酸酯發生環合反應制得N2-[4-[4-(二甲基氨基）-1-哌啶基]-2-甲 氧基苯基]胺基-4(IH)-嘧啶酮（III);所述N2-[4-[4-(二甲基氨基）-1-哌啶基]-2-甲氧 基苯基]胺基-4 (IH)-嘧啶酮（III)與4-(二甲基亞磷酰）苯胺（A)在縮合劑和堿促進劑作 用下發生縮合反應制得N2- [4- [4-(二甲基氨基）-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]-M- [2-(二 甲基亞膦酰）苯基]_2,4_嘧啶二胺（IV);所述N2-[4-[4-(二甲基氨基）-1-哌啶基]-2-甲 氧基苯基]-N4-[2-(二甲基亞膦酰）苯基]_2,4_嘧啶二胺（IV)與氯化劑發生氯化反應制 得 AP26113(I)。
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[0014] 此外，本發明還提出如下附屬技術方案：
[0015] 所述環合反應所使用的N，N-二甲氨基丙烯酸酯為N，N-二甲氨基丙烯酸甲酯或 N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯。
[0016] 所述環合反應的原料N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺]胍 (II)與N，N-二甲氨基丙烯酸酯的投料摩爾比為1 : 1-2;優選1 : 1.3-1. 5。
[0017] 所述環合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜，優選甲苯或N，N-二甲基甲酰胺。
[0018] 所述環合反應的溫度為50_150°C，優選110-140°C。
[0019] 所述縮合反應的縮合劑為N，N，-二環己基碳二亞胺、羰基二咪唑、Ν，Ν'-二異 丙基碳二亞胺、1-羥基-苯并三氮唑、ο-苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基脲四氟硼酸 酯、0-(7-偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-Ν，Ν，Ν'， K -四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸鹽，優 選苯并三氮唑-Ν，N，fK -四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基 氨基）磷鑰六氟磷酸鹽。
[0020] 所述縮合反應的堿促進劑為三乙胺、吡啶、2,6_二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、 N-甲基嗎琳、N-乙基嗎琳、二異丙基乙胺、1，5_ 二氣雜^環[4. 3. 0]-壬_5-稀（DBN)、1， 8_二氮雜雙環[5. 4. 0] - 十一 -7-烯或1，4-二氮雜二環[2. 2. 2]辛烷，優選1，8-二氮雜雙 環[5. 4 0] - 十一 -7-烯或 1，5-二氮雜二環[4 3. 0]-壬-5-烯或 1，4-二氮雜二環[2. 2. 2] 辛烷。
[0021] 所述縮合反應的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二 甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，優選乙腈。
[0022] 所述縮合反應的溫度為0_120°C，優選50_60°C。
[0023] 所述氯化反應的氯化劑為N-氯琥珀亞酰胺或二氯二甲基海因，優選N-氯琥珀亞 酰胺。
[0024] 所述氯化反應的溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙腈、二氯甲烷、氯仿或甲苯，優選乙 臆。
[0025] 所述氯化反應的溫度為0-70 °C，優選20-30 °C。
[0026] 同時，本發明還提供了原料N-[2_甲氧基_4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯 胺]胍（II)的制備方法，即通過2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺（B) 與單氰胺發生胍基化反應來制備。
[0027]
[0028] 所述胍基化反應的原料2-甲氧基_4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺（B) 與單氰胺的投料摩爾比為1 : 1-2,優選1 : 1.2-1. 6。
[0029] 所述胍基化反應的溶劑為苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或二氧六環，優 選甲醇或二氧六環。
[0030] 所述胍基化反應的溫度為25-120°C，優選50-70°C。
[0031] 相比于現有技術，本發明所涉及的AP26113(I)的制備方法，具有原料易得、副反 應少和環保經濟等特點，故而利于該原料藥的工業化生產，促進其經濟技術的發展。
【具體實施方式】
[0032] 以下結合數個較佳實施例對本發明技術方案作進一步非限制性的詳細說明。其 中原料4_(二甲基亞磷酰）苯胺㈧和2-甲氧基_4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯 胺⑶的制備可參考申請日為2009年5月21日、名稱為"PHOSPHOROUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS" 的 PCT 專利 W02009143389 中的制備方法。
[0033] 實施例一：
[0034] 于反應瓶中加入2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺⑶（24. 9g， 0· lmol)和甲醇250mL，冰浴降溫至0°C，依次加入60-65%的濃硝酸（15mL，0. 15mol)和 50 %的單氰胺溶液（10mL，0. 15mol)，升溫至回流，攪拌反應12-14小時，TLC檢測反應完 成。降溫至0-5°C，在反應液中加入甲基叔丁基醚250mL，有固體析出，過濾，依次用水和冷 乙腈洗滌，干燥，得棕黃色固體N-[2-甲氧基-4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺]胍 (II) 16. 3g，收率 56. 0%，FAB-MS m/z :292[M+H]+。
[0035] 實施例二：
[0036] 于反應瓶中加入N-[2_甲氧基_4-[4-(二甲基氨基）哌啶-1-基]苯胺]胍（II) (2. 9g，IOmmol)、N，N-二甲氨基丙稀酸甲酯（I. 8g，13. 7mmol)和甲苯50mL，升溫至回流， 攪拌反應24-26小時，TLC檢測反應完成。冷卻至室溫，有固體析出。過濾，濾餅用冷甲醇 洗滌，真空干燥得類白色固體N2-[4-[4-(二甲基氨基）-1-哌啶基]-2-甲氧基苯基]胺 基-4(1!1)-嘧啶酮（111)2.658，收率77.3%，卩厶8-]^111/2 :344[]\1+!1] +。
[0037] 實施例三：
[0038] 于反應瓶中加入N-[2_甲氧