兩種吡喹酮代謝產物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物技術領域，具體地說，是兩種吡喹酮代謝產物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 血吸蟲病是由裂體吸蟲屬血吸蟲引起的一種嚴重危害人體健康的寄生蟲病，在全 球76個國家和地區流行，感染者達2億人。吡喹酮（Praziquantel)為廣譜抗寄生蟲藥物， 對感染人體的5種血吸蟲病均有療效。自從1980年上市以來，吡喹酮為血吸蟲病的防治帶 來了重大突破，其療效高、劑量小、療程短、代謝快、毒性小，是世界上治療血吸蟲病等多種 寄生蟲病的首選藥物。
[0003] 吡喹酮主要形成羥基代謝物，如2-[4-羥基環己基甲酰基]-1，2, 3, 6, 7, Ilb-六 氫-紐-吡嗪并[2，1-€(]異喹啉-4-酮、2-[3,4-二羥基環己基甲酰基]-1，2,3,6,7，1113-六 氫-4H-吡嗪并[2, l-α ]異喹啉-4-酮等。2-[4-羥基環己基甲酰基]_1，2, 3, 6, 7, Ilb-六 氫-4Η-吡嗪并[2, I- α ]異喹啉-4-酮的分子式為C19H24N2O3, CAS號為60743-58-0,分子量 為 328. 41。2_ [3, 4_ 二羥基環己基甲醜基]_1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氛-4Η- P比嘆并[2, I- α ] 異喹啉-4-酮的分子式為C19H24N2O4, CAS號為57453-60-8,分子量為344. 40。
[0004] 中國專利申請CN201110142534. 4公開了 10-羥基吡喹酮的吡喹酮制備及其作 為抗血吸蟲藥物的應用。中國專利申請CN201110142538. 2公開了一種吡喹酮衍生物及 其制備和應用。中國專利申請CN201310007886. 8公開了一類吡喹酮類似物、其制備方 法和用途。中國專利申請 CN201310377638. 2、CN201310511556. 2、CN201210507180. 3、 CN201210415128. 5、CN200810207992. ΧΧΝ201010124807. 8 等公開了吡喹酮的制備方法。但 是關于本發明的兩種吡喹酮的代謝產物的合成方法目前還未見報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種吡喹酮的代謝產物的合成方 法。
[0006] 本發明的再一的目的是，提供另一種吡喹酮的代謝產物的合成方法。
[0007] 為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：一種合成2_[4_羥基環己基甲酰 基]-1,2, 3, 6, 7, Ilb-六氫-4Η-吡嗪并[2, l-α ]異喹啉-4-酮的方法，所述的方法的合成 路線如下：
[0008]
[0009] 所述的方法包括以下步驟：
[0010] A)反應器中加入吡喹酮、HC1、乙醇，加熱回流后，回收溶齊I」，用氫氧化鈉調節pH 至12,二氯甲烷提取兩次，合并二氯甲烷，水洗兩次，二氯甲烷層無水硫酸鈉干燥，活性炭脫 色，過濾，回收二氯甲烷后得到淡黃色固體；
[0011] B) 4-羥基環己烷甲酸溶解在甲醇中，冰水浴下滴加氫氧化鈉，滴加完畢后室溫攪 拌過夜，加入水，乙酸乙酯提取兩次，乙酸乙酯層扔掉，水相用HCl調節pH到3,乙酸乙酯提 取兩次，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌兩次，干燥脫色，過濾后回收乙酸乙酯得到白 色固體；
[0012] C) 4-羥基環己烷甲酸甲酯溶解在四氫呋喃中，加入三乙胺，冰水浴冷卻下加入乙 酰氯，原料反應完全后，用HCl調節pH到3,加入水、乙酸乙酯攪拌分層，水相用乙酸乙酯提 取兩次，合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色， 過濾后回收乙酸乙酯得到白色固體；
[0013] D)A步驟的反應產物溶解到甲苯中，然后加入C步驟的反應產物，在加入對甲苯磺 酸加熱回流分水，冷卻至室溫，氫氧化鈉攪拌分層，有機相用飽和食鹽水洗滌兩次，干燥脫 色，過濾回收甲苯后加入石油醚攪拌得到白色固體。
[0014] 為實現上述第二個目的，本發明采取的技術方案是：一種合成2-[3, 4-二羥基環 己基甲酰基]_1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氫-4H-吡嗪并[2, l-α ]異喹啉-4-酮的方法，所述的方 法的合成路線如下：
[0015]
[0016] 所述的方法包括以下步驟：
[0017] A)反應器中加入吡喹酮、HC1、乙醇，加熱回流后，回收溶齊I」，用氫氧化鈉調節pH 至12,二氯甲烷提取兩次，合并二氯甲烷，水洗兩次，二氯甲烷層無水硫酸鈉干燥，活性炭脫 色，過濾，回收二氯甲烷后得到淡黃色固體；
[0018] B)環己烯-3-甲酸溶解到四氯化碳中，然后加入間氯過氧苯甲酸室溫下攪拌過 夜，然后加入三乙胺加熱回流，旋干溶劑后過柱子，得到純品，純品加入四氫呋喃中然后再 加入鹽酸攪拌過夜，回收溶劑后得到3,4-二羥基環己酸；
[0019] C) 3, 4-二羥基環己酸加入丙酮，然后加入無水氯化鋅，室溫攪拌反應過夜，回收丙 酮，得到產品過柱分離得到純品；
[0020] D)A步驟的反應產物溶解到甲苯中，加入C步驟的反應產物，再加入對甲苯磺酸回 流分水，甲苯層用HCl攪拌分層，甲苯層在用飽和食鹽水洗滌，干燥脫色，過濾回收溶劑后 用石油醚攪拌得到白色固體。
[0021] 本發明優點在于：
[0022] 1、本發明首次合成了 2-[4-羥基環己基甲酰基]-1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氫-4H-吡嗪 并[2，1-€1]異喹啉-4-酮、2-[3,4-二羥基環己基甲酰基]-1，2,3,6,7，1113-六氫-4!1-吡 嗪并[2, I-α ]異喹啉-4-酮這兩種吡喹酮的代謝產物。
[0023] 2、本發明的兩種吡喹酮的代謝產物合成路線簡單，獲得的產物純度高。
【附圖說明】
[0024] 附圖1是本發明的2-[4-羥基環己基甲酰基]-1，2,3,6,7，1113-六氫-紐-吡嗪并 [2, I- α ]異喹啉-4-酮的H-NMR圖。
[0025] 附圖2是本發明的2-[3, 4-二羥基環己基甲酰基]-1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氫-4Η-吡 嗪并[2, I- α ]異喹啉-4-酮的H-NMR圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面結合實施例對本發明提供的【具體實施方式】作詳細說明。
[0027] 實施例1 2-[4-羥基環己基甲酰基]-1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氫-4Η-吡嗪并[2, l-α ] 異喹啉-4-酮的合成
[0028] 吡喹酮代謝產物2-[4_羥基環己基甲酰基]-1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氫-4Η-吡嗪并 [2, I- α ]異喹啉-4-酮的合成路線：
[0030] 250ml燒瓶中加入15g吡喹酮，80ml 2mol/L HCl，30mL乙醇，加熱回流48小時， 回收溶劑，用20%氫氧化鈉調節pH到12,二氯甲烷200ml提取兩次，合并二氯甲烷，水洗 兩次，二氯甲烷層無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，回收二氯甲烷后得到淡黃色固體7g， 75 %收率。
[0031 ] 20g 4-羥基環己燒甲酸甲酯溶解在80mL甲醇中，冰水浴下滴加5mol/L氫氧化鈉 40mL，滴加完畢后室溫攪拌過夜，加入150mL水，乙酸乙酯提取兩次，乙酸乙酯層扔掉，水相 用lmol/L HCl調節pH到3,乙酸乙酯50mL提取兩次，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌 兩次，干燥脫色，過濾后回收乙酸乙酯得到白色固體16g，收率：90%。
[0032] 10g(63. 3mmol，leq)4_羥基環己燒甲酸溶解在50ml四氫咲喃中加入三乙胺 7. 67g(75. 9mmol，I. 2eq)，冰水浴冷卻下加入乙酰氯5. 43g(69. 6mmol，I. Ieq)，原料反應完 全后，用lmol/L HCl調節pH到3,加入IOOmL 7jC，50mL乙酸乙酯攪拌分層，水相用乙酸乙酯 30mL提取兩次，合并乙酸乙酯層，用飽和鹽水洗滌兩次，乙酸乙酯層無水硫酸鈉干燥，活性 炭脫色，過濾后回收乙酸乙酯得到白色固體l〇g，收率：89%。
[0033] 4-乙酰氧基環己酸IOg分批加入到30mL乙酰氯中，控制溫度不超過25度，滴加完 畢后室溫攪拌2小時，回