一種色瑞替尼的c型晶型及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種色瑞替尼的C型晶型及其制備方法與應用，屬于藥物新晶型技術 領域。
【背景技術】
[0002] 多晶型現象是指固體物質以兩種或兩種以上的不同空間排列方式，形成的具有不 同物理化學性質的固體狀態的現象。其對于藥物活性成分（API)的晶型研究和藥物固態表 征在制藥業具有舉足輕重的意義。不同晶型的同一藥物，其在穩定性、溶解度和生物利用度 等生物化學性質方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇 最佳的藥物晶型進行研發，可能會在臨床后期產生晶型的變化，從而導致藥物藥效的變化 及上市的延期，進而產生巨大的經濟損失。
[0003] 此外，如何研發出藥物的新晶型，從而能夠規避原創藥公司對晶型的專利保護，提 早將仿制藥推向市場，也是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公 司的市場和國際競爭力。
[0004] 藥物晶型研究與藥物的固態表征在歐美制藥界已經是比較成熟并深受重視的領 域，但在國內制藥界尚屬起步階段。API的結晶形式對其藥物理化性質有很大的影響，包括 溶解性、穩定性、分散速率、代謝穩定性和生物利用度等。通過比較不同晶型的吸濕性、化學 穩定、物理狀態穩定性、可加工性等進行研究，可以得到并選擇最為優選的固體形態進行針 對性的開發。
[0005] 色瑞替尼（Ceritinib)的化學名為：5-Chloro_N2-(2-isopropoxy-5_methyl -4-p i per idin-4-y I-phenyl) -N4- [2- (propane-2-sulfonyl) -phenyl] -pyrimidine-2, 4-diamine，其化學結構式如下：
[0006]
[0007] 色瑞替尼作為間變性淋巴瘤激酶（ALK)抑制劑，其為受體酪氨酸激酶的胰島素受 體超家族中的一員，目前在臨床上主要用于多種癌癥的治療。色瑞替尼具有多晶型現象，如 W02012082972A等公開了 A型和B型色瑞替尼結晶形態及其制備方法，以及色瑞替尼晶型藥 物作為藥物有效成分，在治療間變性淋巴瘤激酶介導的疾病中的應用。但由于色瑞替尼水 溶性很差，導致口服吸收差，大大限制了它的臨床應用。
【發明內容】
[0008] 鑒于上述現有技術存在的缺陷，本發明的目的是提出一種色瑞替尼的C型晶型， 能夠得到晶型結晶度高、水溶解度高的色瑞替尼的晶型，從而能夠提高色瑞替尼的口服生 物利用度。
[0009] 本發明的目的還在于提供色瑞替尼的C型晶型的制備方法，該制備方法工藝參數 簡單、容易控制，容易制備得到C型晶型，且重現性好。
[0010] 本發明的目的還在于提供色瑞替尼的C型晶型的應用。
[0011] 本發明的目的通過以下技術方案得以實現：
[0012] -種色瑞替尼的C型晶型，該晶型使用Cu-K α射線測量得到的X-射線粉末衍射 圖中在 2Θ 角度為 4.9。、9.4°、9.9°、12.2。、13.7。、14.2。、14.4°、14.9°、15.6°、 16.5。、17.0°、17.7。、18.9°、20.6。、22.0°、25.0°、26.6。、25.9°和28.5。處有特 征峰。
[0013] 上述的色瑞替尼的C型晶型中，優選的，所述C型晶型通過差示掃描量熱分析法在 約100°C -120°c測得先吸熱后放熱的特征峰，在約172. 9°C測得特征熔融峰。
[0014] 本發明還提供一種上述的色瑞替尼的C型晶型的制備方法，其包括：
[0015] 將色瑞替尼樣品在室溫或加熱條件下使用溶劑完全溶解，得到色瑞替尼溶液；
[0016] 將色瑞替尼溶液在_50°C至室溫溫度條件下冷卻結晶，即得到色瑞替尼的C型晶 型。
[0017] 上述的制備方法中，優選的，所述溶劑包括甲醇，或者所述溶劑包括甲醇與乙醇、 異丙醇、異戊醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氫呋喃、硝基甲烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、 甲基異丁基酮，乙醚，二氯甲烷，氯仿，二氧六環和水等中的一種或幾種所組成的混合溶劑。
[0018] 本發明還提供上述的色瑞替尼的C型晶型在作為治療間變性淋巴瘤激酶介導的 疾病的藥物中的應用。
[0019] 上述的應用中，優選的，所述間變性淋巴瘤激酶介導的疾病包括間變性大細胞淋 巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤、神經母細胞瘤、肉瘤、肺癌、支氣管癌、前 列腺癌、乳癌、胰腺癌、胃腸癌、結腸癌、直腸癌、結腸癌、結直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內 膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素 瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食道癌、白 血病、急性骨髓性白血病、淋巴細胞性白血病、骨髓樣白血病、腦癌、口腔及咽癌、喉癌或小 腸癌。
[0020] 本發明還提供一種藥物組合物，其包上述的色瑞替尼的C型晶型以及藥學上可接 受的載體。
[0021] 本發明涉及的色瑞替尼新晶型C晶型，可以經X-射線粉末衍射（XRPD)、熱失重分 析（TG)、差示掃描量熱分析（DSC)以及紅外（IR)等固態方法表征。
[0022] 本發明的突出效果為：
[0023] 本發明的色瑞替尼的C型晶型結晶度尚、水溶解度尚，從而能夠提尚色瑞替尼的 口服生物利用度；其制備方法簡單、容易控制，容易制備得到C型晶型，重現性好；并且該C 型晶型能夠作為藥物有效治療間變性淋巴瘤激酶介導的疾病。
【附圖說明】
[0024] 圖1是實施例1色瑞替尼的C型晶型的X-射線粉末衍射圖；
[0025] 圖2是實施例1色瑞替尼的C型晶型的差示掃描量熱分析圖；
[0026] 圖3是實施例1色瑞替尼的C型晶型的熱失重分析圖；
[0027] 圖4是實施例1色瑞替尼的C型晶型的紅外光譜圖；
[0028] 圖5是實施例1色瑞替尼原料藥和C型晶型的溶出曲線；
[0029] 圖6是實施例5兩組各六只大鼠口服色瑞替尼原料和C型晶型后平均藥時曲線。
【具體實施方式】
[0030] 為了對本發明的技術特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，現對本發明的技 術方案進行以下詳細說明，但不能理解為對本發明的可實施范圍的限定。下述實施例中所 述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業途 徑獲得。
[0031] 實施例1
[0032] 本實施例提供一種色瑞替尼的C型晶型，該晶型使用Cu-Κα射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖中在 2 Θ 角度為 4.9°、9· 4°、9· 9°、12.2°、13.7°、14.2°、14.4°、 14.9°、15.6°、16.5°、17.0°、17.7°、18.9°、20.6°、22.0°、25.0°、26.6°、25.9° 和28. 5°處有特征峰，如圖1所示。
[0033] 本實施例的色瑞替尼的C型晶型通過差示掃描量熱分析法在約KKTC -120Γ測得 先吸熱后放熱的特征峰，在約172. 9°C測得特征熔融峰，如圖2所示。
[0034] 本實施例的色瑞替尼的C型晶型的熱失重分析圖、紅