一種基于1,3,4-噁二唑的二硫醚類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，特別是一種基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物及 其制備方法。
[0002] 惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病之一，因此，尋找新的治療手段和靶標日 益受到人們的關注。硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx)是一種普遍表達于各種生物組 織器官的小分子多功能蛋白質。硫氧還蛋白（Trx)、硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase, TrxR)和煙酰腺噪呤二核苷磷酸（NADPH)共同組成了 Trx系統。研究顯示， 硫氧還蛋白（Trx)系統和腫瘤的關系非常密切，影響著腫瘤的發生、發展、增殖、分化的 過程，甚至可以作為臨床預后的一項指標。Trx已成為國際上腫瘤分子生物學研究中的 一大熱點，是一個極具臨床意義的腫瘤治療新祀點，參見：文獻l)Arn6r ESJ, Holmgren A. Eur. J. Biochem. , 2000, 267, 6102 ;文獻 2)Kirkpatrick D, Kuperus M, Dowdeswell M, et al.Biochem.Pharmacol，1998,55,987;文獻 3)Tan Q，Li J，Yin Hff，et al.Invest New Drugs, 2010, 28, 205;文獻 4) Xing FX，Li SL，Ge XY，et al. Oral Oncol. ,2008, 44, 963;文 獻5)仳185,86。1?^1(.5611^11.〇311。6181〇1.，2006，16,452;文獻6)拖11^00，父1〇邱1(，6七 al. Bioorg. Med. Chem.，2012, 20, 3816。
[0003] 在本領域的現有技術中，國際上進入臨床研究的硫氧還蛋白系統的靶向抗癌藥 物只有三種：莫特沙芬釓、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，參見：文獻7)Li DD, Tao ZW. Tianjin Pharmacy, 2014, 26, 64。加拿大Pharmacyclics Inc研發的莫特沙芬,L (Motexafin gadolinium),是一種具有卟啉環類似結構的抗癌藥物，目前正在進行III期臨 床研究；美國ProlX Pharmaceuticals公司研發的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚（PX-12)， 是一種具有二硫醚結構的抗癌藥物，目前正在進行II期臨床研究；以及北京大學研究開發 的乙燒硒啉（Ethaselen),是一種具有苯并異硒唑酮結構的抗癌藥物，目前已完成I期臨 床研究。其中，PX-12是二硫醚類抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一個進入臨床研 究的二硫醚類抗癌化合物，參見：文獻 8) Ramanathan RK, Abbruzzese J, Dragovich T，et al. Cancer Chemother. Pharmacol.，2011，67, 503 ;文獻 9)BakerAF, Adab KN, Raghunand N, et al. Invest New Drugs, 2013, 31，631。研究表明，PX-12中的二硫鍵是該藥物分子與 硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白發生反應的關鍵活性區域，其可以導致硫氧還蛋白還原酶 和硫氧還蛋白的活性下降而觸發了其分子革El向性的抗癌作用，參見：文獻10)You BR, Shin HR，ParkWH.Int.J.0ncol.，2014,44,301;文獻11)511111冊，￥〇1181?，？&4冊1.〇11。〇1· Lett.，2013, 6, 1804。上述報道對通過結構改造尋求性能更好的二硫醚類抗癌藥物具有重 要的指導意義。
[0004] 前人研究成果表明，1，3，4-噁二唑類衍生物具有抗病毒、抗氧化、抗癌、抗 菌等多種生物活性，參見：文獻 12) Xu WM, Li SZ, He M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2013, 23, 5821 ;文獻13)八71^11-燈1(^8116，&仍(：，_^_:1'，6七31.八代11.?1^?· Chem. Life Sci.，2014, 347, 276 ;文獻 14)Puthiyapurayil P, Poojary B, Chikkanna C, et al.Eur.J.Med.Chem.,2012,53,203;文獻 15)Du K，Cao XT，Zhang PF，et al.Bioorg. Med.Chem.Lett.，2014,24,5318;文獻 16)Du QR，Li DD，Pi YZ，et al.Bioorg. Med.Chem.，2013,21，2286;文獻 17)Li P，Yin J，Xu WM，et al.Chem.Biol.Drug Des.，2013, 82, 546,1，3, 4-噁二唑雜環是基本藥效基團，在藥物分子中引入該基團，能夠改 善化合物的生物活性，因此，它一直是藥物化學及生命科學領域關注的熱點。
[0005] 基于這種構想，通過一定反應形式，實現了 1，3, 4-噁二唑與二硫醚的拼合，繼而 采用CCK-8法測定該類化合物對腫瘤細胞的增殖抑制活性，以期發現抗腫瘤活性更好的化 合物。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的是為解決抗癌藥物品種較少且缺乏制備技術問題，而提供一種基于 1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物及其制備方法，該類化合物具有較好的抗癌活性，是一類 良好的潛在抗腫瘤藥物。
[0007] 本發明的技術方案：
[0008] -種基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物，其化學結構式如下所示：
[0009]
[0010] 結構式中：&為1-3個羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基基團， 或為被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一個或兩個基團取代的氨基基團， 所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子；
[0011] 私為C1-6烷基、C3-8環烷基或C5-14的芳香環基團，其中芳香環基團可被1-3個 羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團所取代，或被C1-6烷基、C1-6 烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一個或兩個基團取代的氨基所取代，所述鹵素原子為氟、 氯、溴或碘原子。
[0012] -種所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物的制備方法，以乙醇為溶劑，在碳 酸氫鈉存在下，通過2-取代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑與異丁巰基異硫脲鹽酸鹽進行反 應制備，步驟如下：
[0013] 1)將2-取代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑、異丁巰基異硫脲鹽酸鹽和乙醇混合并 攪拌均勻，在18_30°C下滴入濃度為4wt%碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應1-2h，得到反應液；
[0014] 2)將上述反應液經減壓濃縮、冷卻，析出固體，然后硅膠柱層析提純，用體積比為 5 :1的石油醚-乙酸乙酯洗脫，制得目標物。
[0015] 所述2-取代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑化合物為2-苯基-5-巰基-1，3, 4-噁 二唑、2-對氟苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑、2-對氯苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑、2-對 甲基苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑或2-對甲氧基苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑；異丁 巰基異硫脲鹽酸鹽與2-取代苯基-5-巰基-1,3, 4-噁二唑的摩爾比為1-1.3:1 ;2_取 代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑與乙醇的用量比為lmmol :5-8mL ;碳酸氫鈉與2-取代苯 基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑的摩爾比為1. 2-1. 5:1。
[0016] 該制備方法的合成路線示意如下：
[0017]
[0018] -種所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物的應用，用于制備抗腫瘤的藥物 組合物，包括抗宮頸癌（Hela)、肝癌（SMMC-7721)和肺癌（A549)。
[0019] 本發明的有益效果是：本發明按照新藥設計理論和方法，首次制備了系列 1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜及高分辨質譜等確證了 結構，以CCK-8法測試這類化合物對人體宮頸癌細胞Hela、人體肝癌細胞SMMC-7721和人體 肺癌細胞A549的增殖抑制活性，結果表明：該類化合物對腫瘤細