稠環類化合物、制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，具體地，本發明涉及一種稠環類化合物的制備及其應用。
【背景技術】
[0002] 雌激素是維持女性生理與心理健康所必需的內源性活性物質，因此對于女性因各 種原因引起的雌激素水平低下及其造成的內分泌、生物學異常變化及各種臨床癥狀的雌激 素補充治療，已成為一個重要的研究領域。選擇性雌激素受體調節劑（SERMs)可以與雌激 素受體結合阻止雌激素的結合，或者與雌激素受體結合導致其破壞進而引起細胞內雌激素 受體水平下降。選擇性雌激素受體調節劑主要用于預防和治療雌激素受體陽性的乳腺癌， 女性更年期綜合癥，骨質疏松癥等激素相關的疾病。
[0003] 他莫昔芬是雌激素受體陽性乳腺癌病人內分泌治療的一線藥物。他莫昔芬耐藥性 的產生與腫瘤的復發是臨床面臨的重大挑戰，目前尚無有效治療藥物。因此，尋找和發現能 夠抵抗他莫昔芬耐藥的新型預防和治療藥物，仍是當今學術界和工業界的一個重要研究領 域。
【發明內容】
[0004] 本部分的目的在于概述本發明的實施例的一些方面以及簡要介紹一些較佳實施 例。在本部分以及本申請的說明書摘要和發明名稱中可能會做些簡化或省略以避免使本部 分、說明書摘要和發明名稱的目的模糊，而這種簡化或省略不能用于限制本發明的范圍。
[0005] 鑒于上述和/或現有稠環類化合物的制備及其應用中存在的問題，提出了本發 明。
[0006] 因此，本發明的一個目的是提供一種全新稠環結構的化合物，其具有較佳的雌激 素受體抑制活性，能對一系列激素依賴的腫瘤細胞增殖產生抑制作用。
[0007] 為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：一種稠環類化合物，其特征在 于：其化學結構式如下式I所示，
[0008]
[0009] 其中，
[0010] Rl為氫、鹵素或烷基中的一種；
[0011] R2為取代或未取代的羥基、氨基、酯基或羥胺中的一種；
[0012] M 為 〇12或0;
[0013] Arl和Ar2分別獨立地選自5~10元芳香或雜芳香基團，并且上述基團能夠被一 個或多個取代基取代。
[0014] 作為本發明所述的稠環類化合物的一種優選方案，其中：所述Rl為氫或氟。
[0015] 作為本發明所述的稠環類化合物的一種優選方案，其中：所述Arl和Ar2分別為苯 環或吡啶環，并且苯環或吡啶環能夠被一個或多個烷基、烷氧基、氨基或鹵素所取代。
[0016] 本發明的另兩個目的是提供一種稠環類化合物的制備方法。
[0017] 為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：一種稠環類化合物的制備方 法，其通過原料A與溶劑混合，在堿的催化下與鹵代炔烴進行取代反應，得到化合物B ;化合 物B與芳基鹵化物在過渡金屬催化下發生反應，得到中間體C ;中間體C在單質碘催化下發 生關環反應，得到中間體D-I和D-2 ;中間體D-I和D-2和芳基硼酸，在過渡金屬催化下發 生反應得到目標化合物E-I和E-2 ;其中，
[0018] 所述原料A的化學結構式為：
[0026] 所述中間體D-2的化學結構式為：
[0027]
，
[0032] 所述溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋 喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六 環中的一種或幾種；
[0033] 所述堿包括無機堿和有機堿，為醋酸鈉、醋酸鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氟化鉀、 氟化銫、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合物；或者吡啶，三乙胺，N， N-二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)、六甲基二硅基鋰，六甲基 二硅基鈉，二甲基吡啶中的一種或幾種；
[0034] 所述過渡金屬為三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）鈀 (Pd(PPh 3)4)、醋酸鈀、氯化鈀、二氯二（三苯基膦）鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、 [1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化鈀、雙（三鄰苯甲基膦）二氯化鈀、1，2-二（二 苯基膦基）乙烷二氯化鈀中的一種或幾種。
[0035] 為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：一種稠環類化合物的制備方 法，其通過原料F在溶劑中經過多步官能團轉化反應得到中間體G ;中間體G在單質碘催化 下發生關環反應得到中間體H-I和Η-2 ;中間體H-I和Η-2和芳基硼酸，在過渡金屬催化下 發生反應得到目標化合物I-I和1-2 ;其中，
[0036] 所述原料F的化學結構式為：
[0037]
[0046] 所述目標化合物1-2的化學結構式為：
[0047]
[0048] 作為本發明所述的稠環類化合物的制備方法的一種優選方案，其中：所述溶劑為 水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜，四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六環中的一種或幾種。
[0049] 作為本發明所述的稠環類化合物的制備方法的一種優選方案，其中：所述過渡金 屬為三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd 2(dba)3)、四（三苯基膦）鈀（Pd(PPh3)4)、醋酸鈀、氯化 鈀、二氯二（三苯基膦）鈀、三氟醋酸鈀、三苯基膦醋酸鈀、[1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯化鈀、雙（三鄰苯甲基膦）二氯化鈀、1，2_二（二苯基膦基）乙烷二氯化鈀中的一 種或幾種。
[0050] 本發明還一個目的是提供一種藥物組合物。
[0051] 為解決上述技術問題，本發明提供了如下技術方案：一種藥物組合物，其包括，稠 環類化合物，或其藥學上可接受的鹽、或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、溶劑化 物、多晶型物或前藥；以及，藥學上可接受的載體。
[0052] -種稠環類化合物在制備預防或治療與雌激素受體活性或表達量相關的疾病的 藥物，特別是現有雌激素受體調節劑耐藥相關疾病的預防和治療方面的應用。
[0053] 本發明的有益效果：本發明制備了一類具有式I所示結構的全新稠環結構的化合 物，并發現其具有較佳的雌激素受體抑制活性，能對一系列激素依賴的腫瘤細胞增殖產生 抑制作用，并且能夠較好的克服他莫昔芬產生的耐藥。
【具體實施方式】
[0054] 為使本發明的上述目的、特征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合具體實施例對 本發明的【具體實施方式】做詳細的說明。
[0055] 在下面的描述中闡述了很多具體細節以便于充分理解本發明，但是本發明還可以 采用其他不同于在此描述的其它方式來實施，本領域技術人員可以在不違背本發明內涵的 情況下做類似推廣，因此本發明不受下面公開的具體實施例的限制。
[0056] 其次，此處所稱的"一個實施例"或"實施例"是指可包含于本發明至少一個實現 方式中的特定特征、結構或特性。在本說明書中不同地方出現的"在一個實施例中"并非均 指同一個實施例，也不是單獨的或選擇性的與其他實施例互相排斥的實施例。
[0057] 應理解、在本發明范圍內中、本發明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合、從而構成新的或優選的技術方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
[0058] 下面結合具體實施例、進一步闡述本發明。應理解、這些實施例僅用于說明本發明 而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法、通常按照常規條 件、或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明、否則百分比和份數是重量百分比和重量 份數。
[0059] 本發明的反應原理：
[0060] 1)
[0066] 第一步：將I-Ar2-R(lmmol),二（三苯基膦）二氯化鈀（0· Immol)、碘化亞銅 (0. 05mmol),三乙胺（3mmol)和四氫咲喃（5mL)置于兩口瓶中，混合均勾，在氮氣保護條件 下，緩慢滴加吲唑炔（Imm