一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于制藥領域，尤其涉及一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法。
【背景技術】
[0002]格列齊特是第二代磺脲類降血糖藥，作用較強，其機理是選擇性地作用于胰島β細胞，促進胰島素分泌。通過胰島素受體作用機制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進肌肉對葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病變。格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽合成以前采用甲苯作反應溶劑，無水條件下采用鋅粉反原、過濾、萃取、蒸餾、水析結晶、過濾、干燥而得。主要存在收率低，固廢量多等缺點。
【發明內容】
[0003]本發明要解決的技術問題是提供一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法，解決其收率低，固廢量多的問題，提高反應收率、降低反應固廢產出、便于清潔生產。
[0004]為解決上述技術問題，本發明提供一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟:
[0005](I)在反應鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環、鈀/炭，通氮氣置換空氣后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應鋼瓶壓力為1.5MP，在55-60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應結束；
[0006](2)將反應鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內氫氣，并用氮氣置換氫氣，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液；
[0007](3)在所述濾液中加入液堿、甲苯，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層；
[0008](4)在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，加熱溶解后，冷卻折晶，過濾得格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽。
[0009]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(I)中所述水和N-亞硝基氮雜環的摩爾比為15:1。
[0010]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(I)中所述通氮氣置換空氣的次數為3次。
[0011]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(I)中所述鈀/炭的用量是N-亞硝基氮雜環的用量的重量的4.5-5.5%。
[0012]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(2)中所述用氮氣置換氫氣的次數為3次。
[0013]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(3)中所述液堿的重量比濃度為30%。
[0014]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(3)中所述液堿的體積為所述濾液體積的3倍量。
[0015]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(3)中所述甲苯的體積為所述濾液體積的7倍量。
[0016]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(4)中所述鹽酸的重量百分比為30%。
[0017]作為本發明所述一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法的一種優選方案，所述步驟(4)中所述無水乙醇的體積為蒸餾剩余物的體積的15倍量。
[0018]本發明公開了一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法，使收率從原有的75.28%提高到83.75%左右，反應后處理廢渣明顯減少，有利于清潔生產。
【具體實施方式】
[0019]本發明提供一種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟:
[0020](I)在反應鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環、鈀/炭，通氮氣置換空氣后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應鋼瓶壓力為1.5MP，在55-60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應結束；
[0021](2)將反應鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內氫氣，并用氮氣置換氫氣，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液；
[0022](3)在所述濾液中加入液堿、甲苯，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層；
[0023](4)在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，加熱溶解后，冷卻折晶，過濾得格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽。
[0024]為使本發明的上述目的、特征和優點能夠更加明顯易懂，下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步詳細的說明。
[0025]—種格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽的合成方法，包括:
[0026]步驟一:在反應鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環、鈀/炭，通氮氣置換空氣后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應鋼瓶壓力為1.5MP，在
[0027]55_60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應結束；
[0028]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執行:在反應鋼瓶中加入水、N-亞硝基氮雜環、鈀/炭，其中所述水和N-亞硝基氮雜環的摩爾比為15:1，所述鈀/炭的用量是N-亞硝基氮雜環的用量的重量的4.5-5.5%，然后通氮氣置換空氣3次后，緩緩升溫至55-60°C，通氫氣至反應鋼瓶壓力為1.5MP，在55-60°C溫度下，維持壓力在1.0-1.5MP，當壓力不降時，反應結束。
[0029]步驟二:將反應鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內氫氣，并用氮氣置換氫氣，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液；
[0030]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執行:將反應鋼瓶冷卻至15°C以下，并緩慢排除瓶內氫氣，并用氮氣氫氣置換3次，然后過濾除去鈀/炭，留存濾液。
[0031]步驟三:在所述濾液中加入液堿、甲苯，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層；和
[0032]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執行:在所述濾液中加入液堿、甲苯，其中，所述液堿的重量比濃度為30%，所述液堿的體積為所述濾液體積的3倍量，所述甲苯的體積為所述濾液體積的7倍量，然后攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去下層水，留存上層甲苯層。
[0033]步驟四:在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，加熱溶解后，冷卻折晶，過濾得格列齊特中間體氨基氮雜環鹽酸鹽。
[0034]在一個實施例中，該步驟可以具體如下執行:在甲苯層中滴加鹽酸至PH為2-3，攪拌30分鐘，靜置30分鐘，其中，所述鹽酸的重量百分比為30%，分去水層，所述甲苯層蒸餾至干后，在蒸餾剩余物中加入無水乙醇，所述無水乙醇的體積為