一種共軛1，3-烯炔衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于共輒1，3-烯炔衍生物制備的技術領域，尤其是一種利用芳基丙炔酸 和烯丙基苯基醚制備共輒1，3-烯炔衍生物的方法。
【背景技術】
[0002] 現在市場上，很多具有生物活性和藥物活性的化合物結構中都含有1，3-烯炔 結構單元，可以參考《生物有機化學與醫藥化學通訊》2006年第16期901頁（Bioorg. med. Chem. Lett. 2006，16，901)，或參考《天然產物生產》2003年第66期722頁（J. Nat. Prod. 2003，66，722)。如對皮膚真菌具有殺菌作用的新型抗真菌藥品特比萘芬 (Terbinafine)化合物結構中就含有1，3-烯炔切塊，參考《毒理學》2001年第14期175頁 (Chem. Res. Toxicol. 2001，14，175) 〇
[0003] 目前1，3-烯炔結構主要通過烯基溴和苯乙炔在金屬催化下進行偶聯反應進行構 建，參考《四面體》2013年第69期6969頁（Tetrahedron. 2013，69，6969)。然而，此方 法需要對烯烴進行活化，首先合成烯基溴化合物，再與苯乙炔進行脫鹵化氫偶聯反應，得到 目標結構。此反應過程復雜，產率低，產生大量廢棄溶液和有毒氣體溴化氫，對環境造成一 定程度的污染和破壞。此外，該文獻合成的1，3-烯炔產物為直鏈結構。而對于需要使用支 鏈結構的1，3烯炔單元的情況時，上述文獻中的制備方法則難以滿足要求。
【發明內容】
[0004] 為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種比現有技術工藝過程簡單、產率高、 污染少、環保安全的共輒1，3-烯炔衍生物的制備方法，該方法可以制備支鏈結構的1，3烯 炔單元。
[0005] 為了實現上述目的，本發明采用的技術方案是：一種共輒1，3_烯炔衍生物的制備 方法，其特征在于，包括以下步驟：以芳基丙炔酸為底物，在底物中加入烯丙基芳基醚，加入 鈀催化劑及配體，并加入乙腈和冰乙酸的混合溶液，于充滿氧氣環境下，加熱攪拌反應，其 化學反應式如下：
所述-Ar為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基中的一種， 所述-Ar '為對甲基苯基、對乙基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-卞氧基苯基、對氯苯基、對 溴苯基中的一種， 反應結束，經冷卻，對反應液進行萃取、分液，并對有機層進行干燥、過濾獲得濾液，對 濾液進行濃縮除去溶解溶液獲得剩余物，并通過硅膠柱對剩余物進行層析，并經洗脫液進 行淋洗，收集流出液，合并含有產物的流出液，對合并后的流出液進行濃縮去溶解溶液，最 后經真空干燥得到目標產物。
[0006] 作為本發明的進一步設置，所述芳基丙炔酸和烯丙基芳基醚的摩爾比范圍為 1:2 ~1:3〇
[0007] 作為本發明的進一步設置，所述鈀催化劑采用Pd (OAc)2，且鈀催化劑與底物的摩 爾百分比為10 ~20%。
[0008] 作為本發明的進一步設置，所述配體采用DPPP，且配體與底物的摩爾百分比為10 ~20%〇
[0009] 作為本發明的進一步設置，所述混合溶液中的乙腈和冰乙酸以體積比3:1混合。
[0010] 采用上述方案，本發明可以采用芳基丙炔酸和未活化的烯烴直接反應，從而構建 1，3-稀炔單元。芳基丙炔酸在Pd(OAc)2催化下，首先發生脫羧加成反應，得到炔的鈀絡合物 (I);該絡合物（I)和烯基醚中的雙鍵發生加成反應，得到鈀絡合物（II);鈀絡合物（II)進 一步發生β-Η消除反應，釋放出目標產物和Pd(O) ;Pd(0)在O2作用下，氧化回到Pd(OAc) 2結構，從而進行催化循環。和傳統方法不同的是，本發明的產物結構通過核磁共振分析，雙 鍵上兩個氫之間的耦合常數為1. 0-1. 5 Hz，說明雙鍵兩個氫在同一個碳上，因此產物具有 支鏈1，3-烯炔結構。同時，該過程無需合成、分離中間產物，大大簡化了工藝過程，降低了 耗能，減少了廢棄溶液和氣體的排放，具有環境友好和產率高的優點；此外，本發明具有鈀 催化劑用量少、反應溫度低、產物易于分離等優點。
【具體實施方式】
[0011] 本發明的具體實施例如下所示。
[0012] 共輒1，3-烯炔衍生物的制備方法，包括以下步驟：以芳基丙炔酸和烯丙基芳基醚 為反應底物，芳基丙炔酸為底物，在底物中加入烯丙基芳基醚，兩者的摩爾比范圍為1: 2~ 1: 3。然后加入10~20mol %的催化劑Pd (OAc) 2和10~20mol %的配體DPPP ;再加入乙腈 和冰乙酸按體積比為3:1配置的混合溶液，于充滿氧氣的環境中，在溫度30°C的條件下反 應48 h ;其化學反應式如下：
上述-Ar為苯基、4-甲基苯基、2-甲基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯 基、4-溴苯基中的一種， 上述-Ar '為對甲基苯基、對乙基苯基、3, 4-二甲基苯基、4-卞氧基苯基、對氯苯基、對 溴苯基中的一種， 反應結束，經冷卻，對反應液經飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷萃取、分液，并對有機層 經MgSO4干燥、過濾獲得濾液；對濾液進行旋蒸，除去溶劑獲得剩余物。剩余物通過硅膠柱 用石油醚和乙酸乙酯按體積比為150:1配置的洗脫液進行淋洗，按實際梯度收集流出液， 經TLC檢測，合并含有目標產物的流出液，對合并后的流出液用旋轉蒸發儀蒸餾去除溶劑， 最后經真空干燥得到目標產物。本實施例中烯丙基芳基醚中的X采用的是0,但X=S時也同 樣適用。
[0013] 具體實施例一：將43. 8毫克（0. 3mmol)苯丙炔酸，80. 5毫克（0. 6mmol)稀丙基苯 基醚，6. 7毫克（0. 03mmol)醋酸鈀，24. 7毫克（0. 06mmol) DPPP加入反應試管中，再加入 2mL乙腈和冰乙酸的混合溶液（體積比3:1)，再將反應試管中充滿02。30°C加熱反應48小 時，反應結束后冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，分液，有機層1@304干燥，過濾， 濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，用石油醚和乙酸乙酯體積比為150:1的混合溶 液淋洗，按實際梯度收集流出液，TLC檢測，合并含有產物的流出液，旋轉蒸發儀蒸餾除去 溶劑，真空干燥得到淡黃色液體50. 6毫克1-苯基-3-亞甲基-4-苯氧基丁炔，產率72%。 Yellow oil. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7. 34 - 7.28 (m， 5H), 7.00 - 6.95 (m, 3H), 5. 70 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.64 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 158.4, 131.7, 129.5, 128.5, 128.3, 127.2, 122.8, 122.1, 121.2, 115.0, 90.8, 86.9, 69. 5〇
[0014] 具體實施例二：將48. I毫克（0.3mmol) 4-(甲基苯基）-丙炔酸，80. 5毫克 (0. 6mmol)烯丙基苯基醚，6. 7毫克（0. 03mmol)醋酸鈀，24. 7毫克（0. 06mmol) DPPP加入 反應試管中，再加入2mL乙腈和冰乙酸的混合溶液（體積比3:1)，再將反應試管中充滿02。 30°C加熱反應48小時，反應結束后冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，分液，有機 層MgSO4干燥，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，用石油醚和乙酸乙酯體積 比為150:1的混合溶液淋洗，按實際梯度收集流出液，TLC檢測，合并含有產物的流出液， 旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到淡黃色液體55. 8毫克1-(4-甲基苯基）-3-亞甲 基-4-苯氧基丁炔，產率75%。丫611〇界 oil. 1HNMR (500MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, /=8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.12 (d, / = 8.0 Hz, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 158.4, 138.7, 131.6, 129.5, 129.1, 127.4, 121.6, 121.2, 119.8, 115.1, 91.0, 86.3, 69.6, 21. 5〇
[0015] 具體實施例三：將48. I毫克（0. 3mmol)2-(甲基苯基）-丙炔酸，80. 5毫克 (0. 6mmol)烯丙基苯基醚，6. 7毫克（0. 03mmol)醋酸鈀，24. 7毫克（0. 06mmol) DPPP加入 反應試管中，再加入2mL乙腈和冰乙酸的混合溶液（體積比3:1)，再將反應試管中充滿02。 30°C加熱反應48小時，反應結束后冷卻，飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷萃取，分液，有機 層MgSO4干燥，過濾，濾液旋蒸，除去溶劑，剩余物用硅膠柱層析，用石油醚和乙酸乙酯體積 比為150:1的混合溶液淋洗，按實際梯度收集流出液，TLC檢測，合并含有產物的流出液， 旋轉蒸發儀蒸餾除去溶劑，真空干燥得到淡黃色液體52. 1毫克1-(2-甲基苯基）-3-亞 甲基-4-苯氧基丁炔，產率 7