用于治療病毒性感染的雜環的經取代的2-氨基-喹唑啉衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒性感染的雜環的經取代的2-氨基-喹唑啉衍 生物
[0001] 本發明涉及雜環的經取代的2-氨基-喹唑啉衍生物、用于制備它們的方法、藥物 組合物、以及它們在治療病毒性感染中的用途。
[0002] 本發明涉及雜環的經取代的2-氨基-喹唑啉衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性 失調中的用途，由此涉及toll樣受體（TLR)的調節或激動。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白 質，其特征在于一種細胞外富含亮氨酸的結構域以及包含一個保守區域的細胞質延伸。先 天免疫系統可以經由在某些類型的免疫細胞的細胞表面上表達的這些TLR來識別病原體 相關分子模式。外來病原體的識別活化了細胞因子的產生以及在吞噬細胞上的共刺激分子 的上調。這導致T細胞行為的調節。
[0003] 估計到大部分哺乳動物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經在 人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLR1至TLR13)，并且已經在其他哺乳動物物種中發 現許多它們的等價型。然而，在人類中發現的某些TLR的等價型并不存在于所有哺乳動物 中。例如，一種編碼類似于人類中TLR10的蛋白質的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現出 過去在某位點被一種反轉錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達TLR1UTLR12以及TLR13,它們 均不存在于人類中。其他的哺乳動物可以表達尚未在人類中發現的TLR。其他的非哺乳動 物物種可以具有與哺乳動物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中 發現）所證實的。這可以使得使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法復雜化。
[0004] 對于toll樣受體的綜述參見以下期刊文章。霍夫曼? J. A. (Hoffmann, J. A.)， 《自然》（Nature)，426,第 33-38 頁，2003 ;阿基拉S. (Akira, S.)，田 K. (Takeda，K.)，和貝少 T. (Kaisho, T.)，《免疫學年鑒》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 頁，2003 ;尤勒維 奇R. J. (Ulevitch, R. J.)，《自然綜述：免疫學》(Nature Reviews: Immunology) 4,第 512-520 頁，2004。
[0005] 先前已經描述了指示對Toll樣受體有活性的化合物，如W0 2006/117670中的嘌 呤衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及W0 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，存在一種強烈的對于新穎Toll樣受體調節物的需要，這些調節物與現有技 術的化合物相比具有優選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩定性以及改進的安全 性。
[0007] 根據本發明提供了一種具有化學式（I)的化合物
[0008]
[0009] 或其藥學上可接受的鹽、一種或多種互變異構體、立體異構形式、溶劑化物或多晶 型物，其中
[0010] 札是以下結構中任一項
[0011]
[0013] R2是氫、-〇-(Ci3)_ 烷基、鹵素、（Ci3)_ 烷基、-?-(Ci3)_ 烷基-?-(Ci3)_ 烷基或 CH20H；
[0014] r3是氫、-〇-(q3)-烷基、鹵素、（G3)-烷基或-C( = 0) -R7,其中馬是-〇-(G3)-燒 基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)(Ci3)-烷基、N((Ci3)-烷基）2或啦略烷；
[0015] R4是氫或氟；
[0016] R5是（C丨 3)-烷基、（Q3)-氣-烷基、或CH20H;
[0017] &是NH2、NH(CH3)或N(CH3) 2、任選地被一個或多個Rs、R9、R10Rn或R12取代的 (雜）-苯胺、或任選地被一個或多個R8、R 9、R1DRn或R 12取代的（雜）-芐胺，
[0018] 相同或不同的Rs、R9、R1(]、Rn和R12各自獨立地選自氫、（c13)-烷基、-0- (Ci 3)-烷 基或鹵素
[0019] 并且
[0020] R13是氫、（C : 3) _烷基或（Q 3) _氣-烷基。
[0021] 根據本發明的優選化合物是如在表1I中描述的具有編號12和29的化合物。
[0022] 具有化學式（I)的化合物以及它們的藥學上可接受的鹽、一種或多種互變異構 體、立體異構形式、溶劑化物或多晶型物具有作為藥物（特別是作為Toll樣受體的調節物） 的活性（尤其是TLR7和/或TLR8活性）。
[0023] 在一個另外的方面，本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學 式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構形式、溶劑化物或多晶型物 連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0024] 此外，根據本發明的具有化學式（I)的化合物或其一種藥學上可接受的鹽、溶劑 化物、互變異構體、立體異構形式或多晶型物，或者包括所述的具有化學式（I)的化合物或 其一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體、立體異構形式或多晶型物的藥物組合物 可以用作藥劑。
[0025] 本發明的另一個方面是：具有化學式（I)的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑 化物、互變異構體、立體異構形式或多晶型物，或者包括所述的具有化學式（I)的化合物或 其一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體、立體異構形式或多晶型物的所述藥物組 合物可以相應地用于治療涉及TLR7和/或TLR8的調節的失調。
[0026] 術語"3)_烷基"是指包含指定數目碳原子的直鏈、支鏈或環狀飽和脂肪族烴。
[0027] 術語"3) _氟-烷基"是指包含指定數目碳原子的直鏈、支鏈或環狀飽和脂肪族 烴，其中一個或多個氫原子被一個氟原子取代。
[0028] 術語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優選地是指氟和氯。
[0029] 術語"苯胺"是指一種具有化學式C6H5NR13_(由附接至一個氨基基團的一個苯基基 團組成）的化合物；具有"（雜）_苯胺"意指在芳香族環中存在1-3個氮原子，優選1個氮 原子。
[0030] 術語"芐胺"意指一種具有化學式C6H5CH2NR 13(由附接至一個胺官能團的一個芐基 基團、C6H5CH2組成）的化合物；"（雜）-芐胺"意指在芳香族環中存在1-3個氮原子，優選 1個氮原子。
[0031] 如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線并且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵 的化學式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構型（例如R，S)的化學式，考慮 每個可能的立體異構體，或者兩個或更多個立體異構體的混合物。
[0032] 術語"立體異構體"、"立體異構形式"或"立體化學異構形式"在上文或下文中可 互換地使用。
[0033] 本發明包括為純立體異構體或為兩種或更多種立體異構體的混合物的、本發明的 化合物的所有立體異構體。
[0034] 對映異構體為彼此非重迭的鏡像的立體異構體。對映異構體對的1:1混合物是外 消旋體或外消旋混合物。
[0035] 非對映體（或非對映異構體）為非對映體的立體異構體，即它們并非為鏡像關系。 如果化合物包含一個雙鍵，這些取代基可以處于E或Z構型。如果化合物包含至少二取代 的非芳香族環基，這些取代基可以處于順式或反式構型。
[0036] 因此，本發明包括對映異構體、非對映異構體、消旋物、E異構體、Z異構體、順異構 體、反異構體及其混合物，只要是化學上可能的。
[0037] 所有那些術語的含義，例如對映異構體、非對映異構體、消旋體、E異構體、Z異構 體、順式異構體、反式異構體及其混合物對于本領域普通技術人員是已知的。
[0038] 絕對構型根據坎-殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)系統來指定。不對稱原 子處的構型由R或S規定。絕對構型未知的經過拆分的立體異構體可以根據它們旋轉平面 偏振光的方向而由（+)或（_)指定。例如，絕對構型未知的、已拆分的對映異構體可以被指 定為（+)或（_)，取決于它們使平面偏振光旋轉的方向。
[0039] 當鑒別特定立體異構體時，這意指所述立體異構體實質上不含其他立體異構體， 即