新型手性硫醚-膦配體及制備方法及用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學領域，具體的，本發明涉及一種新型的手性硫醚-膦配體及其制 備和應用，更具體的，本發明涉及式I、II所示化合物以及衍生物及其制備方法以及它在 銅催化的不對稱環加成中的應用。
【背景技術】
[0002] 在過去的幾十年中，不對稱催化領域得到了廣泛的關注。其中，新型手性配體的設 計與合成是不對稱催化得以繁榮發展的重要推動力之一。甚至在很多方面，新型配體的發 展成為化學反應實現工業化的決定因素。化學家們發展了成百上千種手性配體。盡管這些 手性配體通過與金屬絡合后，能夠在許多不對稱反應表現出優異的催化活性，但是仍然還 有大量的不對稱反應缺少合適有效的手性配體和催化體系。因此，發展新型的手性配體，特 別是具有新穎骨架的手性配體，仍然是一個具有挑戰性的任務。
【發明內容】
[0003] 本發明申請人在前期工作中，設想基于"優勢骨架合理組合"這一理念，將優勢的Trost配體骨架和手性聯萘二酚骨架有效結合起來，發展一類新型的手性硫醚-膦配體，并 將其成功應用于銅催化的[3+2]環加成反應中。
[0004] 本發明旨在解決現有技術中存在的技術問題之一，為此，本發明的一個目的在于 提供了一種新型的手性硫醚_膦配體，并把這類配體應用于銅催化的不對稱[3+2]環加成 反應中，制備各種多取代四氫吡咯類化合物。
[0005] 需要說明的是，本發明是基于發明人的下列發現而完成的：
[0006] 根據本發明的一個方面，本發明提供了一種新型的手性硫醚-膦配體，所述手性 硫醚-膦配體為式I所示化合物或式I所示化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋 體、藥學上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物，
[0007]
[0008] 其中，R1為任選取代的苯基、任選取代的萘基；
[0009]R2為甲基、芐基；
[0010] 另外，根據本發明上述實施例的一種新型的手性硫醚-膦配體，還可以具有如下 附加的技術特征：
[0011] 根據本發明的一個實施例中，R1為4-甲基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-萘基。
[0012] 根據本發明的一個實施例中，所述手性硫醚-膦配體為下列化合物或者所述下列 化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合 物：
[0013]
[0015] 在本發明的第二方面，本發明提供了一種制備前面所述手性硫醚-膦配體的方 法，根據本發明的實施例，該方法包括：
[0016] 步驟1)使式III所示化合物與三苯基膦（PPh3)和偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)進 行接觸，以便獲得式IV所示化合物；
[0017] 步驟2)式IV所示化合物與式V所示化合物進行接觸，以便獲得式VI所示化合 物；
[0018] 步驟3)式VI所示化合物與醛進行還原胺化，以便獲得式VII所示化合物；
[0019] 步驟4)式VII所示化合物與式A所示化合物進行接觸，以便獲得式I所示化合 物；
[0020]
[0021] 其中，R1是如權利要求1~3任一項中所定義的；
[0022] R2為芐基；
[0023] 任選地，所述步驟1)中的接觸是使用的式III所示化合物與三苯基膦和偶氮二羧 酸二異丙酯溶于四氫呋喃，在三乙胺存在下，室溫下反應24小時進行的；所述式III所示化 合物、三苯基膦、偶氮二羧酸二異丙酯和三乙胺的摩爾比為1:1. 2:1. 1:3 ;
[0024] 任選地，所述步驟2)中的接觸是使用的式IV所示化合物與式V所示化合物溶 于甲醇中，并回流8個小時進行的；所述式IV所示化合物與式V所示化合物的摩爾比為 1:1. 1 ；
[0025] 任選地，所述還原胺化是式VI所示化合物與醛溶于三氟乙醇中，加入硼氫化鈉反 應進行的；所述式VI所示化合物與醛的摩爾比為1:2 ;
[0026] 任選地，所述步驟4)中的接觸是使用的式VII所示化合物與三氯化磷和三乙胺溶 于四氫呋喃，在室溫下反應3到5個小時后，在零攝氏度下，滴加入式A所示化合物的四氫 呋喃溶液進行反應的；所述式VII與式A所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩爾比為1:1:1:6
[0027] 由此，根據本發明的實施例，本發明提出了一條合成路線，可以用于制備式I所示 化合物，
[0028]
[0029] 將三氯化磷（150. 7mg, 1.lmmol)和三乙胺（606mg, 6mmol)溶解在lOmL四氫咲喃 中，再將中間體VII-l(335mg，1.0mmol)溶于四氫呋喃中逐滴加入到反應體系中。繼續在室 溫下反應三個小時，然后R-(+)_l，1'-聯萘_2,2'_二酚（286mg，1.0mmol)溶于四氫呋喃中 零攝氏度逐滴加入體系。TLC檢測反應。反應完成后加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，然后加 入氯仿萃取三次（3*5mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，然后拌硅膠粉減壓下脫去溶劑后 過硅膠柱，以正己烷/乙醚（30 :1)進行柱層析分離即得到式1-1所表示目標化合物535mg， 白色固體，收率為74%。
[0030] 根據本發明的實施例，該方法還包括：
[0031] 步驟5)使式VI所示化合物進行甲基化，以便獲得式XII所示化合物；
[0032] 步驟6)式XII所示化合物與式A所示化合物進行接觸，以便獲得式I所示化合 物；
[0033]
[0034] 其中，R1是如權利要求1~3任一項中所定義的；
[0035] 任選地，所述步驟5)中的甲基化，包括，
[0036] 步驟5a)使式VI所示化合物與二碳酸二叔丁酯進行接觸，以便獲得式VIII所示 化合物；所述接觸是使用的式VI所示化合物與二碳酸二叔丁酯溶解在乙醇中，室溫反應進 行的，所述式VI所示化合物與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:2。
[0037] 步驟5b)使式VIII所示化合物與碘甲烷在四丁基碘化銨的作用下甲基化，以 便獲得式XI所示化合物，式VIII所示化合物與氫化鈉碘甲烷四丁基碘化銨的摩爾比為 1:2:50:10〇
[0038] 步驟5c)式XI所示化合物進行脫叔丁氧羰基反應，以便獲得式XII所示化合物；
[0039]
[0040] 任選地，所述步驟6)中的接觸是使用的式XII所示化合物與三氯化磷和三乙胺 溶于四氫呋喃，在室溫下反應3到5個小時后，在零攝氏度下，滴加入式A所示化合物的 四氫呋喃溶液進行反應的；所述式XII與式A所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩爾比為 1:1:1:6，
[0041] 在本發明的第三方面，本發明提供了一種用于加成反應的催化劑，為前面所述式I 所示的手性硫醚-膦配體與四氟硼酸四乙腈銅絡合的催化劑
[0042] 任選地，所述加成反應為不對稱[3+2]環加成反應、不對稱[3+3]環加成反應、脫 羧環加成反應。
[0043] 本發明提供了一種前面所述手性硫醚-膦配體的衍生物，所述衍生物為式II所示 化合物或式II所示化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽、結 晶水合物或溶劑合物，
[0044]
[0045] 其中，R1為任選取代的苯基、任選取代的萘基；
[0046] R2為甲基、芐基；
[0047] 根據本發明的實施例，R1為4-甲基苯基、4-溴苯基、2-甲基苯基、2-萘基。
[0048] 根據本發明的實施例，所述手性硫醚-膦配體的衍生物為下列化合物或者所述下 列化合物的對映異構體、非對映異構體、外消旋體、藥學上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑 合物：
[0049]
[0050] 根據本發明的實施例，所述手性硫醚-膦配體的衍生物的合成路線為：
[fmil
[0052] 使式A所示化合物與鈀炭，80大氣壓氫氣，在100攝氏度反應5到7個小時，所述 式A所示化合物、鈀炭摩爾比為1:100。
[0053] 使式XII所示化合物與三氯化磷和三乙胺溶于四氫呋喃，在室溫下反應3到5個 小時后，在零攝氏度下，滴加入式B所示化合物的四氫呋喃溶液進行反應的；所述式VII與 式B所示化合物、三氯化磷和三乙胺摩爾比為1:1:1:6。在本發明的第五個方面，本發明提 供了一種用于加成反應的催化劑，為前面所述的式II所示的手性硫醚-膦配體的衍生物與 四氟硼酸四乙腈銅絡合的催化劑，
[0054] 任選地，所述加成反應為不對稱[3+2]環加成反應、不對稱[3+3]環加成反應、脫 羧環加成反應。
[0055] 本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變 得明顯，或通過本發明的實踐了解到。
【具體實施方式】
[0056] 下面詳細描述本發明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用于解釋本發 明，而不能理解為對本發明的限制。
[0057] 實施例 11-1
[0058]
[0059]在室溫下，將三苯基膦6. 30g(24mmol)與偶氮二羧酸二異丙酯4. 45g(22mmol)、三 乙胺（8.4mL)溶解于60mL四氫呋喃溶液中，攪拌十分鐘后，將（lR，2S)-2-氨基-1，2-二苯 基乙醇4. 26g(20mmol)加入到反應體系中，繼續反應20小時，反應完后，脫去溶劑，上硅膠 柱，以石油醚/乙酸乙酯（5 :1)進行柱層析分離，減壓脫去層析液即得到氮雜環丙烷類中間 體IV，該化合物為白色固體，收率為89 %。
[0060] 將氮雜環丙烷類中間體IV(1. 95g，lOmmol)溶解在20mL甲醇中，然后加入4-甲基 苯硫酚（1.37g，llmmol)，升溫至回流，反應8個小時后，反應液在減壓下脫去溶劑后，上硅 膠柱，以石油醚/乙酸乙酯（2 :1)進行柱層析分離，減壓脫去層析液后得到3. 03g中間體 VI-1,收率為95%。
[0061] 將中間體VI-l(3.03g,9.5mmol)和苯甲醛（2.01g，19mmol)溶解在48mL三氟乙醇 中，攪拌直至VI-1完全消失。再將硼氫化鈉（0.95mL，9.5mmol)零攝氏度分批加入到反應 體系中，加入20mL蒸餾水淬滅反應，用二氯甲烷萃取三次（3*10mL)，合并有機相，無水硫酸 鈉干燥，抽濾，拌硅膠粉在減壓下脫去溶劑后上硅膠柱，以石油醚/乙酸乙酯（25 :1)進行柱 層析分離，減壓脫去層析液得到中間體VII-1，該化合物為白色固體，收率為67%。
[0062] 將三氯化磷（150. 7mg, 1.lmmol)和三乙胺（606mg, 6mmol)溶解在10mL四氫咲喃 中，再將中間體VII-l(335mg,l.Ommol)溶于四氫呋喃中逐滴加入到反應體系中。繼續在室 溫下反應三個小時，然后R-(+)_l，1'-聯萘-2,2'-二酚（286mg，1.0mmol)溶于四氫呋喃中 零攝氏度逐滴加入體系。TLC檢測反應。反應完成后加入飽和氯化鈉溶液淬滅反應，然后加 入氯仿萃取三次（3*5mL)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，然后拌硅膠粉減壓下脫去溶劑后 過硅膠柱，以正己烷/乙醚（30 :1)進行柱層析分離即得到式1-1所表示目標化合物535mg， 白色固體，收率為74%。
[0063] 4匪R (600MHz，Chloroform-d) S 7. 90 (dd，J= 14. 0, 8. 5Hz，2H)，7. 74 (d，J =8. 2Hz, 1H), 7. 70 (d,J=7. 5Hz, 2H), 7. 64 (d,J=8. 9Hz, 1H), 7. 56(t,J= 7. 5Hz, 2H) , 7. 49(t,J=7. 3Hz, 1H) , 7. 39 (dd,J=8.4,6.4Hz,lH),7.32- 7. ll(m, 12H),6. 87(dd,J= 7. 5, 4. 2Hz, 4H), 6. 80 (d,J= 7. 9Hz, 2H), 6. 75 (d,J