5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮類衍生物及其制備方法與作為抗菌藥物的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域。更具體地，涉及一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮 類衍生物、制備方法與其作為抗菌藥物的用途。
【背景技術】
[0002] 經過80余年發展，抗菌藥物的研發已經從針對各種普通細菌轉向針對耐藥細菌。 目前設計合成具有全新結構類型的和全新作用機制的抗菌藥物已成為抗菌藥物研究的重 要方向。
[0003]Karthikeyan(KarthikeyanMS.EurJMedChem, 2010, 45 (11) : 5039-5043)發現 6-取代苯基噻唑并1，2, 4-三嗪-5酮類化合物具有良好的抗菌活性，結構式如下所示：
[0004]
[0005]R= 4-C1，2, 4-Cl2 札=4-0CH3, 4-N02, 4-C1，4-Br，2, 4-Cl2 5-F。
[0006]Karthikeyan等（KarthikeyanMS，etal.EurJMedChem, 2008, 43 (2) : 309-314) 報道了氨基三唑并噻二嗪類化合物具有良好的抗菌和抗真菌活性，結構式如下所示：
[0007]
[0008]R= 4-CH3,4-C1，4-0CH3,4-0C2H5,4-F，2,3-C12,2,4-C12,2,6-C12,2,3-(CH3)2,2,4-(CH3)2, 2, 6-(CH3)2, 3-C1-4-F，2, 4, 6-(CH3)3, 2, 4, 5-Cl3, 2-CF3。
[0009] 近幾年，含有磺酸基的化合物中磺酸基可以作為磷酸基表現出了抗菌、抗病毒、抗 結核等多種生物活性。Yadav等（YadavS，etal.EurJMedChem，2010,45(12):5985-5997) 報道化合物中引入磺酸基可以增加抗菌活性。
[0010] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物作為嘌呤結構類似物而具有潛在的生物 活性，近幾年來該骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而備受關注。
[0011] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的合成方法通常分為兩類：1)通過氨基 噻唑衍生物分子內環合來構建嘧啶環（KhanRH，etal.FoodChem. 1991,39,2300)。如 2-氨基-4-取代噻唑在酸性介質中與乙酰乙酸乙酯或其它二羰基化合物反應生成目標化 合物。酮羰基和酯羰基都可與噻唑氨基反應生成相應的同分異構體，導致此法產物分離困 難，收率較低（AllenC，etal.TheJournalofOrganicChemistry1959,24,787)。2)由 嘧啶衍生物構建噻吩環。如取代的嘧啶和a-鹵代羰基化合反應，先生成硫醚類中間體， 然后再C2-N3結合成噻唑并[3, 2-a]嘧啶衍生物。如Hurst等（HurstDT，etal.AustJ Chem，1988, 41 (8) : 1209-1219.)報道用濃郵04室溫下合環反應3h得到目標產物。此反 應條件下TLC監測未見產物。Youssef等（YoussefMM，etal.Phosphorus,Sulfur,and SiliconandtheRelatedElements, 2003, 178(1) :67-81.)報道用PPA在 100-120°C 合環反應，但存在反應條件劇烈、收率低的不足之處。El-Emary等（El-EmaryTI，et al.Phosphorus,Sulfur,andSilicon, 2006, 181 (11) :2459_2474.)報道用醋酸鈉的乙醇溶 液回流l〇h或Abdel-Aziz等（Abdel-AzizSA,etal.Phosphorus,Sulfur,andSilicon andtheRelatedElements, 1996, 113(1-4) : 67-77.)報道用取代嘧啶化合物和a-鹵代羰 基化合在NaOH的乙醇溶液回流2h都可合環得到目標產物，此法存在收率尚可，但后處理麻 煩等問題。
【發明內容】
[0012] 本發明的第一個目的在于提供一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。此 衍生物具有確定的分子結構，且分子結構簡單。
[0013] 本發明的第二個目的在于提供一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制 備方法。此制備方法合成收率高，后處理簡單，適用于大量生產。
[0014] 本發明的第三個目的在于提供一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的作 為抗菌藥物的應用。
[0015] 為達到上述第一個目的，本發明采用下述技術方案：
[0016] 一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，包括具有如下結構通式：
[0017]
[0020]私和R3相同或不同，1?2和R3選自-H、-CH3、-N02、-NH2、-S03H、-F、-Cl、-Br、-0H或-och3〇
[0021] 為達到上述第二個目的，本發明采用下述技術方案：
[0022] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0023] 1)向6-取代硫脲嘧啶與1(20)3的二甲基甲酰胺（DMF)溶液中滴加a-鹵代苯乙 酮衍生物的DMF溶液，室溫下反應完全；將反應液加水稀釋，抽濾，水洗，干燥，重結晶后得 到硫醚類衍生物；
[0024] 2)將步驟1)中所得硫醚類衍生物與濃硫酸在10_30°C下反應72_120h，分離得到 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物；
[0025] 或者，將步驟1)中所得硫醚類衍生物與濃硫酸在70_100°C下反應20_30h，分離得 到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0026] 優選地，步驟2)中所述硫醚類衍生物與濃硫酸的質量比為1:1-1:10。
[0027] 本發明制備過程步驟2)中，反應溫度為10_30°C，反應時間為72_120h時，3位或 7位取代苯環上若為強活化作用取代基如烷氧基甲氧基或空間位阻最小的無取代苯環時， 則分子內合環、磺化一鍋反應得到含磺酸基的5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，所 得磺化產物易溶于水，反應結束后，將反應液倒入有機溶劑中（此處所述有機溶劑為乙酸 乙酯、無水乙醇、甲醇、異丙醇），室溫過夜可以釋出大量晶體，抽濾，相應的有機溶劑洗，干 燥即得合環/磺化產物。硫醚衍生物的3位或7位取代苯環上若為弱活化作用的基團如甲 基或氯，則只分子內合環生成5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，所得產物不易溶于 水，反應結束后，將反應液倒入冰水中，釋出大量晶體，抽濾，水洗，干燥即得產物，收率達到 89- 92%。在所述步驟2)反應溫度為70-100°C時，反應時間較短，為20-30h，硫醚衍生物的 3位或7位取代苯環上若為弱活化作用的基團如甲基，也分子內合環/磺化一鍋反應得到 含磺酸基的5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，但是3位或7位取代苯環上若為鹵 素取代，則仍然只是分子子內合環生成5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，收率達到 90- 96 %〇
[0028] 本發明制備過程步驟2)中，溫度低于10°C，合環反應不易進行，30-70°C之間反 應，易得到合環反應產物和合環/磺化反應產物的混合物。
[0029] 為達到上述第三個目，一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物作為抗菌藥 物的應用。
[0030] 優選地，所述菌為革蘭陽性菌和革蘭陰性菌。
[0031] 本發明的有益效果如下：
[0032] 1.本發明提供的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，具有確定的分子 結構，且分子結構簡單。
[0033] 2.本發明提供的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，其制 備的合成收率高，后處理簡單，適用于大量生產。
[0034] 3.本發明提供的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，具有良好的抗菌 活性，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有明顯的廣譜抑制作用。
【具體實施方式】
[0035] 為了更清楚地說明本發明，下面結合優選實施例對本發明做進一步的說明。本領 域技術人員應當理解，下面所具體描述的內容是說明性的而非限制性的，不應以此限制本 發明的保護范圍。
[0036] 實施例1
[0037] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0038] 1) (2-(2-(4-硝基苯基）-2-氧代乙基）硫代）-6-(苯基氨基）嘧啶-4 (3H)-酮的 制備
[0039]將 0? 01mol(2. 19g)6-(苯基氨基）-2_ 硫代-2, 3-二氫嘧啶-4(1H)_ 酮和 0?Olmol(1. 38g)K2C03加到10mLDMF中，攪拌下慢慢滴加0?Olmol(2. 44g)a-溴代對硝基苯 乙酮5mLDMF，室溫反應2h后，反應結束后反應液倒入冰水中稀釋，有大量晶體釋出，抽濾， 水洗，干燥，乙酸乙酯重結晶，得到黃色粉末狀固體。收率82.81%。11冊5(111/幻 ：(^1(3(1€(^ ClsH14N404S(neutralM+H) 383. 0814;found383.0837。所得物質化學式：
[0040]
[0041] 2) 4-((3-(4-硝基苯基）-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶）-7-氨基）苯磺酸的 制備
[0042] 將步驟1)所得lg(2- (2- (4-硝基苯基）-2-氧代乙基）硫代）-6-(苯基氨基）嘧 啶-4 (3H)-酮與5g98%濃硫酸混合，20°C攪拌反應72h，TLC監控反應。反應結束后將反 應混合物倒入乙酸乙酯中，攪拌均勻后，靜置過夜，釋出大量黃色結晶，抽濾，乙酸乙酯洗， 干燥，柱層析純化得到淺黃色粉末狀固體產物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，收 率 92. 41%。
[0043]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 50 (s, 1H) , 8. 31 - 8. 13 (m, 2H) , 7. 76 - 7. 67(m, 2H), 7. 60 - 7. 53 (m, 2H), 7. 48 - 7. 32(m, 3H), 5. 38(s, 1H)；13C NMR(101MHz,DMS0-d6) 8 164. 73, 159. 36, 158. 98, 147. 33, 143. 29, 140. 02, 139. 02, 135. 68, 130. 74, 126. 81, 122. 49, 119. 93, 111. 75, 82. 52 ；HRMS(m/z):calcdforC18H12N406S2(neutral M+H) 445. 0277 ;found445. 0313。所得產物化學式：
[0044]
[0045] 實施例2
[0046] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0047] 重復實施例1，區別在于，將步驟1)中a_溴代對硝基苯乙酮換成a_溴代間硝基 苯乙酮。其它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0048] 步驟1)中，得到黃色粉末狀固體產物收率為80. 52%。HRMS(m/z):calcdfor ClsH14N404S(neutralM+H) 383. 0814;found383.0836。所得物質化學式：
[0049]
[0050] 步驟2)中，得到淺黃色粉末狀固體產物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物 的收率為83. 35%。
[0051]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 50 (s, 1H) ,8.33 - 8. 22 (m, 2H), 7. 90 (dt,J= 7. 8, 1. 4Hz, 1H), 7. 67 (t,J= 7. 8Hz, 1H),