一種四氫苯并[c][1,2,5]噁二嗪類化合物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物及其制備方法，屬于雜環 化合物及合成方法領域。
【背景技術】
[0002] 含有噁二嗪類結構的化合物具有廣泛的生物活性，例如具有抗病毒、抗菌、抗癌 以及抗驚厥等藥物活性，而且在農業領域還可以作為殺蟲劑和植物生長調節劑（J.Med. Chem.，1977, 20，134-138 ;Color.Technol.，2008，124，159-164 ;0penJournalof MedicinalChemistry，2012, 2, 1-9 ;Helv.Chim.Acta.，2002, 85, 559-570;JHeterocycl Chem1996, 33, 2047-2049 ;Bioorg.Med.Chem.，2011，19, 2707-2713.)。正是由于噁二嗪類 衍生物具有重要的合成價值，因此設計與合成新結構的噁二嗪類化合物已經引起了科學家 們的興趣。而基于噁二嗪類結構的藥物與農藥的研究與開發也成為化學工作者們努力的方 向之一。
[0003] 綜上所述，噁二嗪類化合物具有重要的生物和藥理活性。設計與合成新穎結構的 噁二嗪類化合物，已經成為從事藥物和農藥開發的科學家們努力的方向之一。具有潛在生 物活性的新穎的噁二嗪類化合物的設計與合成對藥物和農藥的研究與開發具有重要的意 義。
【發明內容】
[0004] 本發明目的是提供一種新穎的四氫苯并[C] [1，2, 5]噁二嗪類化合物及其制備方 法。
[0005] -種四氫苯并[c] [1，2, 5]噁二嗪類化合物，所述四氫苯并[c] [1，2, 5]噁二嗪類 化合物的結構通式如（I)所示：
[0006]
[0007] 其中：
[0008] &選自H，鹵素，碳數18以下酯基、酰氨基，碳數18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數18以下的烯基，碳數18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優選自碳數6~ 10的芳基；
[0009] R2_R3選自-CH2-CH2_、
[0010] 1?4選自碳數18以下的烷基，碳數18以下的芳基，優選自碳數6~10的芳基，碳數 18以下的雜芳基，優選自碳數1~10的雜芳基，碳數18以下的烯基。
[0011] 本發明的另一目的是提供上述四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物的制備方 法，包括以下步驟：以鄰硝基芳香胺（II)和醛（III)為原料，在鋅粉/布朗斯特酸體系下 進行反應，得到結構式（I)所示的四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物。
[0012]
[0013]式（II)中，
[0014] &選自H，鹵素，碳數18以下酯基、酰氨基，碳數18以下的烷基、烷氨基、烷氧基、 燒硫基，碳數18以下的烯基，碳數18以下的芳基、芳氨基、芳氧基、芳硫基，優選自碳數6~ 10的芳基；
[0015] R2-R3選自-CH2-CH2-
[0016] 式（III)中，R4選自碳數18以下的烷基，碳數18以下的芳基，優選自碳數6~10 的芳基，碳數18以下的雜芳基，優選自碳數1~10的雜芳基，碳數18以下的烯基。
[0017] 進一步地，在上述技術方案中，所述布朗斯特酸為有機酸，選自乙酸、甲酸、丙酸、 三氟乙酸、對甲苯磺酸等中的一種或幾種。但本發明不局限于這些布朗斯特酸。
[0018] 進一步地，在上述技術方案中，鄰硝基芳香胺（II)與醛（III)的摩爾比為 1:1. 1 ~2. 0〇
[0019] 進一步地，在上述技術方案中，鋅粉、布朗斯特酸與鄰硝基芳香胺（II)的摩爾比 為 2. 0 ~4. 0:4. 0 ~6. 0:1. 1 ~3. 0。
[0020] 進一步地，在上述技術方案中，反應溫度在室溫至150°C，反應時間為10分鐘至48 小時。
[0021] 進一步地，在上述技術方案中，反應在溶劑中進行，所述溶劑選自甲醇、乙醇、異丙 醇、甲苯、乙腈等溶劑中的一種或幾種。或者沒有溶劑。
[0022] 進一步地，在上述技術方案中，所述溶劑用量為每摩爾化合物（II) 10升。
[0023] 表1中列舉了上述反應式中各個原料化合物取代基的具體結構。
[0024]表1
[0025]
[0028]
[0029]
[0030]
[0031]
[0032]
[0034]
[0036]
[0037]
[0038]
[0039]
[0040] 通過實驗論證，認為本發明的機理如下：在鋅粉/布朗斯特酸的還原下，原料鄰 硝基芳香胺（II)被還原為羥胺，然后在還原反應生成的鋅鹽活化下與醛（III)縮合生成 硝酮中間體，然后發生[1，6]-負氫迀移生成兩性離子中間體，繼而環化生成產物四氫苯并
[c][l，2,5]噁二嗪類化合物。
[0041] 下面以1-(1-吡咯烷基）-2-硝基苯與苯甲醛的反應為例，說明此反應的機理。
[0042] 在鋅粉/乙酸的體系下，1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯被還原為羥胺，然后在乙酸鋅 活化下與醛縮合生成硝酮中間體，然后在乙酸鋅活化下，發生[1，6]-負氫迀移生成兩性離 子中間體，繼而發生環化反應生成5-芐基-2,3,3 &，5-四氫-111-苯并[(3]吡咯并[1，2-6] [1，2, 5] 惡二嗪。如下所示：
[0043]
[0044] 從反應機理可以看出，本發明經過串聯的還原反應、縮合反應和[1，6]_負氫迀移 /環化的連續反應過程，為"一鍋法"合成。本發明反應機理新穎，全部產物都為新的含有噁 二嗪類結構單元的化合物，未見文獻報道。
[0045] 發明有益效果
[0046] 本發明通過"一鍋法"的簡單程序高效構建了結構新穎的四氫苯并[c] [1，2, 5]噁 二嗪類化合物。反應中硝基苯在鋅粉/布朗斯特酸體系還原下生成羥胺，然后與醛縮合生 成硝酮中間體，繼而發生[1，6]_負氫迀移/環化過程得到目標產物。目前利用以硝酮為中 間體的串聯負氫迀移/環化反應機理來合成噁二嗪類化合物的方法未見文獻報道。而且， 這類四氫苯并[c][l，2, 5]噁二嗪類化合物也未見文獻報道。該反應雖然經過串聯多步反 應過程，但是反應操作簡便，產物收率較高，為研究這類新穎的四氫苯并[c][l，2, 5]噁二 嗪類化合物的生物活性及其他用途提供了很好的合成途徑。
【具體實施方式】
[0047] 下面結合實例詳細說明本發明，但是下面的實驗實例僅為本發明較佳的實施方 式，本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明披露的技 術范圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明 的保護范圍之內。
[0048] 實施例1制備5-芐基-2, 3, 3a，5-四氫-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁 二嗪
[0049] 室溫下，向5mL的反應管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基 苯（115.3mg，0.60mmol，1.5eq.)，苯甲酸（42.5mg，0.4mmol)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應6h。反應完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標化合物淡黃色油狀液體87. 2mg，產率82 %。
[0050] 實施例2制備5-(4_甲基芐基）-2, 3, 3a，5-四氫-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁二嗪
[0051] 室溫下，向5mL的反應管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115.3mg，0.60mmol，1.5eq.)，4-甲基苯甲酸（48.1mg，0.4mmol)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應6h。反應完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標化合物淡黃色油狀液體88. 6mg，產率79 %。
[0052] 實施例3制備5-(4-氯芐基）-2,3,3&，5-四氫-111-苯并[(3]吡咯并[1，2- 6] [1，2, 5]噁二嗪
[0053] 室溫下，向5mL的反應管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115.311^，0.60_31，1.569.)，4-氯苯甲醛（56.211^，0.4_31)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應6h。反應完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標化合物淡黃色油狀液體99. 6mg，產率83 %。
[0054] 實施例4制備5-(4-氰基芐基）-2, 3, 3a，5-四氫-1H-苯并[c]吡咯并[1，2-e] [1，2, 5]噁二嗪
[0055] 室溫下，向5mL的反應管中，加入1-(1_吡咯烷基）_2_硝基苯 (115. 3mg, 0? 60mmol, 1. 5eq.)，4_ 氰基苯甲酉簽（52. 5mg, 0? 4mmol)，未活化的鋅粉 (78. 5mg, 1. 2mmol, 3.Oeq.)，用 4mL乙醇溶解，然后加入乙酸（96.lmg, 1. 6mmol, 4.Oeq.)，然 后加熱至70°C反應8h。反應完畢后，自然冷卻至室溫，濃縮，經柱層析（石油醚/乙酸乙酯 為洗脫劑）分離得到目標化合物淡黃色油狀液體90. 9mg，產率78 %。
[0056] 實施例5制備5-(2-氯芐基）-2,3,3&，5-四氫-111-苯并[(3]吡咯并[1，2- 6] [1，2, 5]噁二嗪
[0057] 室溫下，向5mL的反