一種氘代的吲哚胺-2,3-雙加氧酶抑制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種氘代的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑。
【背景技術】
[0002] 吲噪胺2, 3-雙加氧酶（Indoleamine2, 3-dioxygenase，ID0)是催化色氨等酸口引 哚胺類分子中吲哚環氧化裂解，使其按犬尿酸途徑分解代謝的限速酶。正常情況下ID0在 體內呈低水平表達。而大多數腫瘤細胞則會組成性的高表達ID0,將L-色氨酸轉化為N-甲 酰犬尿氨酸，降低了細胞微環境中的色氨酸濃度，使得色氨酸依賴的T細胞合成停滯于G1 期，T細胞增殖受到抑制，從而抑制了機體免疫系統對腫瘤組織的殺傷作用。同時，ID0作用 下色氨酸的代謝產物存在細胞毒性，可對T細胞產生直接溶解作用。因此，ID0在腫瘤免疫 豁免及腫瘤發生過程中起著重要作用。
[0003] 抑制ID0的活性可以有效地阻止腫瘤細胞周圍色氨酸的降解，促進T細胞的增殖， 從而增強機體對腫瘤細胞的攻擊能力。ID0抑制劑的研發已經成為腫瘤免疫療法的熱點領 域。ID0抑制劑還可以與化療藥物合用，降低腫瘤細胞的耐藥性，從而增強常規細胞毒療法 的抗腫瘤活性。同時服用ID0抑制劑也可提高癌癥病人的治療性疫苗的療效。
[0004] 除了在腫瘤細胞耐藥性方面發揮著重要作用，ID0還與多種與細胞免疫激活相關 的疾病的發病機制密切相關。ID0已被證實是與細胞免疫激活相關的感染、惡性腫瘤、自身 免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶標。此外，抑制ID0還是對于患有神經系統疾病如抑郁 癥，阿爾茨海默病的病人的重要治療策略。
[0005] 由新聯基因公司開發的NLG919是一種ID0和色氨酸2, 3-雙加氧酶（TD0)的雙重 抑制劑（W02014159248A1)，目前正進行I期臨床實驗。NLG919在體內外均可有效抑制ID0 的活性，可引起小鼠體內腫瘤細胞體積縮小95%。然而，NLG919的主要缺陷在于其代謝穩 定性低，藥物發揮藥效的時間較短，這將需要提高給藥頻次和/或增加藥物用量來保證臨 床使用的藥效，不可避免地增加了患者用藥的經濟負擔。
[0006] 因此，需要發明一種活性高且代謝穩定性高的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在于提供一種氘代的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑。
[0008] 本發明提供的一種氘代的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑，所述吲哚胺-2, 3-雙加 氧酶抑制劑的結構如式I所示：
[0009]
[0010] 其中，Ri~1?9分別或同時選自氫、cC6烷基或C廣C6烷氧基。
[0011] 進一步的，Ri~R9同時為氫。
[0012] 本發明還提供了一種氘代的吲哚胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑的制備方法，所述制備 方法的合成路線為：
[0013]
[0014] 其中，&~1?9分別或同時選自氫、烷基或(^~(：6烷氧基；
[0015] 所述制備方法包括以下步驟：
[0016]a、化合物1、化合物2與氫化鈉在醚類溶劑中，于室溫下攪拌反應6小時~18小 時，得到反應液；對反應液進行分離、純化，得到化合物3 ;
[0017] 所述化合物1、化合物2與氫化鈉的摩爾比為1 :1~3 :1~5;所述化合物1與醚 類溶劑的摩爾體積比為1:5~15mmol/ml;
[0018]b、將步驟a得到的化合物3與乙酸、甲醇混合，于80°C~100°C下攪拌反應1小 時~5小時，得到反應液；對反應液進行分離、純化，得到化合物4 ;
[0019] 所述化合物3與乙酸的摩爾體積比為1 :1~3mmol/ml;所述化合物3與甲醇的摩 爾體積比為1 :5~10mmol/ml;
[0020] c、步驟b得到的化合物4與氘代試劑在有機溶劑中，于0°C~40°C下攪拌反應 0. 5小時~5小時，得到反應液；對反應液進行分離、純化，得到化合物5,即為氘代的吲哚 胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑；
[0021] 所述化合物4與氘代試劑的摩爾比為1 :1~5 ;所述化合物4與有機溶劑的摩爾 體積比為1 :5~20mmol/ml。
[0022] 進一步的，
[0023] 步驟a中，所述的醚類溶劑選自四氫呋喃、乙醚中的任意一種或兩種；
[0024] 步驟c中，所述的氘代試劑選自NaBD4、LiAlD#的任意一種或兩種；所述的有機 溶劑選自甲醇、四氫呋喃、乙醚中的任意一種或兩種以上。
[0025]進一步的，步驟a中，攪拌反應的時間12小時~18小時。
[0026] 進一步的，
[0027] 步驟a中，所述化合物1、化合物2與氫化鈉的摩爾比為1 :1. 5~3 :2~5;所述 化合物1與醚類溶劑的摩爾體積比為1:10~15mmol/ml;
[0028]步驟b中，所述化合物3與乙酸的摩爾體積比為1 :2~3mmol/ml;所述化合物3 與甲醇的摩爾體積比為1 :6~10mmol/ml;
[0029] 步驟c中，所述化合物4與氘代試劑的摩爾比為1 :2~3;所述化合物4與有機溶 劑的摩爾體積比為1 :8~16mmol/ml。
[0030] 進一步的，
[0031] 步驟a中，對反應液進行分離、純化的步驟為：除去反應液中的溶劑，得到殘留物； 殘留物用飽和氯化銨水溶液稀釋后，用二氯甲烷萃取，取有機相，洗滌，干燥，濃縮，得到化 合物3;
[0032] 步驟b中，對反應液進行分離、純化的步驟為：將反應液冷卻，除去反應液中的溶 劑，得到殘留物；殘留物溶解于乙酸乙酯中，經飽和碳酸鉀水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥， 濃縮，柱層析純化，得到化合物4;
[0033] 步驟c中，對反應液進行分離、純化的步驟為：除去反應液中的溶劑，得到殘留物； 將殘留物溶解于2mol/L鹽酸溶液，攪拌均勻，加入飽和碳酸鉀水溶液調節pH= 6. 5~7. 5 后，用二氯甲烷萃取，取有機相，洗滌，干燥，濃縮，柱層析純化，得到化合物5。
[0034] 式I所示化合物在制備吲哚胺-2, 3-雙加氧酶抑制劑類藥物中的應用。
[0035] 進一步的，所述的吲哚胺_2, 3-雙加氧酶抑制劑類藥物為治療和/或預防細胞免 疫激活相關的感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、艾滋病的藥物。
[0036] 本發明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物是以式I所示化合物或其晶 型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物為活性成分，加上藥學上常用的輔料或輔助性成 分制備得到的制劑。
[0037] 本發明氘代的式I所示化合物，在具有良好的ID0抑制活性的同時，明顯提高了 藥物的代謝穩定性，不僅可以使藥物長時間的發揮藥效，還降低了給藥頻次和/或藥物用 量，提高了藥物臨床使用的藥效；同時，本發明的制備方法，具有收率高、純度高、能耗低、步 驟少、操作簡便、成本低、環保、安全等優點，非常適合產業上的應用。
[0038]顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0039] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發明上述內容 所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0040] 本發明【具體實施方式】中使用的原料、設備均為已知產品，通過購買市售產品獲得。
[0041] 化合物1、化合物2可以參照申請號為201280018684. 7中的方法制備獲得，也可以 通過購買市售產品獲得。
[0042] 實施例1
[0043] 合成路線：
[0044]
[0045] 1.化合物3的合成
[0046] 將化合物 2 (1. 5mmol)的 3mLTHF溶液于 0°C加入到NaH(2.Ommol)的 5mLTHF混 懸液中，〇°C下攪拌30分鐘，再將化合物1 (lmmol)的3mLTHF溶液逐滴加入到上述反應液 中，室溫攪拌12小時，減壓旋去溶劑，殘留物用飽和NH4C1水溶液稀釋后，經CH2C12萃取3 次，有機層經飽和食鹽水洗滌，Na2S04干燥，濃縮得到粗制品3。
[0047] 2.化合物4的合成
[0048] 將上述粗制品3 (lmmol)溶于2mL冰醋酸和6mL甲醇中，于90°C下攪拌2小時，反 應液冷卻至室溫，旋去溶劑，殘留物溶解在EtOAc中，經飽和K2C03，飽和食鹽水洗滌，Na2S04 干燥，濃縮得到粗制品，經柱層析純化得到淡黃色固體4。
[0049] 3.化合物5的合成
[0050] 將NaBD4(0. 75mmol)于0°C加入到化合物4(0. 25mmol)的2mL甲醇溶液中，0°C攪 拌1小時后，旋去溶劑，將殘留物溶于2mol/L鹽酸溶液（2mL)中，室溫攪拌10分鐘，加入飽 和1(20)3溶液調節pH為7,反應液用CH2C12提取3次，合并有機層，有機層經飽和食鹽水洗 滌，Na2S04干燥，濃縮，再經柱層析純化得到淡黃色固體5,收率95%，純度98%。
[0051]蟲NMR(異構體混合物）：1. 10-1. 37(m，6H)，1. 66-1. 80(m，5H)，2. 05(m，2H)，2. 1 5 (m, 1H), 5. 39 (t, 1H,J= 5. 4Hz), 7. 18 (s, 1H), 7. 25 (m, 1H), 7. 36 (m, 1H), 7. 45 (d, 1H,J= 7. 6Hz)，7. 55 (d, 1H,J= 7. 6Hz)，7. 82 (s, 1H)。
[0052]ESI-MS:284. 17 (H+)〇
[0053] 實施例2
[0054] 1.化合物3的合成
[0055] 將化合物2 (3.Ommol)的5mL乙醚溶液于0°C加入到NaH(5.Ommol)的5mL乙醚混 懸液中，〇°C下攪拌30分鐘。再將化合物1 (lmmol)的5mL乙醚溶液逐滴加入到上述反應液 中，室溫攪拌18小時。減壓旋去溶劑，殘留物用飽和NH4C1水溶液稀釋后，經CH2C12萃取3 次。有機層經飽和食鹽水洗滌，Na2S04干燥，濃縮得到粗制品3。
[0056] 2.化合物4的合成
[0057] 將上述粗制品3 (lmmol)溶于3mL冰醋酸和10mL甲醇中，于100°C下攪拌1小時。反 應液冷卻至室溫，旋去溶劑。殘留物溶解