Hcv巨環抑制劑的多晶形的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是分案申請，母案的申請號為200880003060. 1 (國際申請號PCT/ EP2008/051268)，申請日為2008年2月1日，發明名稱為"HCV巨環抑制劑的多晶形"。
技術領域
[0002] 本發明涉及HCV的巨環抑制劑的結晶形。
【背景技術】
[0003]C型肝炎病毒（HCV)為全世界慢性肝病的主因。繼初次急性感染之后，因為HCV主 要在肝細胞中復制，但未直接造成細胞病變，大多數感染患者會發展成慢性肝炎。慢性肝炎 會發展成肝纖維化，造成肝硬化，末期肝病與HCC(肝細胞癌瘤），使其成為肝移植的主因。 此點及所涉及患者數量已使HCV成為醫學主流的研究焦點。HCV的基因組的復制作用受許 多種酶調節，其中尤指HCVNS3絲氨酸蛋白酶與其相關輔因子NS4A。NS3絲氨酸蛋白酶是 病毒復制所必需的，因而成為藥物開發的重要標的。
[0004] 目前的抗HCV療法以（聚乙二醇化）干擾素-a(IFN-a)組合利巴菲林 (ribavirin)為主。此療法不僅效力有限，只有部分患者成功接受治療，而且還面臨嚴重副 作用，許多患者無法耐受。因此需要其它可克服目前HCV療法如：副作用、有限的效力、不良 的耐受性、抗性的出現及無法適應等缺點的HCV抑制劑。
[0005] 許多種可抑制HCVNS3絲氨酸蛋白酶的藥劑過去已有說明。W0 05/073195揭示具 有中心經取代的脯氨酸部分基團的線性與巨環NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑，及W0 05/073216 揭示具有中心環戊基部分基團的線性與巨環NS3絲氨酸蛋白酶抑制劑。其中以巨環衍生物 因可克服目前抗HCV療法的一項或多項缺點而受矚目。
[0006] 現已發現，如下結構式的式（I)化合物特別適用于抗HCV療法。
[0007]
[0008] 式（I)化合物為C型肝炎病毒（HCV)絲氨酸蛋白酶的抑制劑且說明于2007年2月 8日公告的W0 2007/014926中。此化合物克服了目前抗HCV療法的數項缺點，具體地說，其 展現對抗HCV的顯著活性，具有有利的藥物動力學圖形且耐受性好。依據W0 2007/014926 的實施例5說明的合成法可得到非晶形固體。
[0009] 現已發現，式（I)化合物可轉化成結晶形，適宜用作抗HCV療法的活性成份。為達 成此目的，轉化該結晶形成為醫藥制劑。
[0010] 非晶形為一種沒有三維空間長程有序的型式。非晶形中的分子相對位置基本上為 隨機性，即分子不會規則排列在晶格結構內。非晶形物質具有有利的性質，但通常很難產生 及穩定此狀態，因為結晶態通常為較穩定態。非晶形化合物可隨時間或在外來因素影響下 (如：溫度、濕度、環境中的微量結晶物質，等等）部分轉化或完全轉化成結晶形。通常結晶 形的活性成份為較適于制造及儲存的醫藥劑型。
[0011] 晶體或結晶形為一種分子的相對位置已依據三維晶格結構規則排列的型式。結晶 形可包括多晶形與假多晶形。多晶形為相同化合物因呈固態的分子的不同排列所產生的不 同結晶形。多晶形之間的彼此差異不在其化學組成，而在于其物化性質。多晶形可能很難 控制，且可能不容易發展成醫藥劑型。"假多晶形"一詞是指因不同數量或類型的溶劑含在 化合物的晶格結構中所造成的不同結晶形。
[0012] 固態化學對醫藥工業是重要的，具體地說，其涉及合適劑型的發展。固態轉形法可 能嚴重影響藥物的穩定性（儲存壽命）。亞穩態醫藥固體型可隨環境條件改變、加工或隨時 間變成結晶結構（例如：由非晶形變成結晶形）或溶劑化/脫溶劑化。
[0013] 指定藥物的不同結晶形或非晶形可能在重要醫藥性質上有很大差異，如：溶解速 率、熱動力學溶解度與生物可利用率。活性成份于患者胃液中的溶解速率可能影響醫療效 果，因為其會限制口服后活性成份可能到達患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成為 調配固態與液態劑型時的考慮因素。同樣地，不同固體型可能具有不同加工性質，如：吸濕 性、流動性、壓實性，等等，其會影響商業生產上作為活性藥物的適宜性。
[0014] 在醫藥臨床發展期間，若多晶形無法保持恒定，則所使用或研究的實際劑型可能 在批次之間無可比性。當臨床研究或商品上使用該化合物時，還需要一種可制造呈所選擇 多晶形的高純度化合物的方法，因為其中所含的雜質可能產生不期望的毒性效應。某些多 晶形可能具有加強的熱動力學穩定性或可能較容易大量制成高純度，因此更適合用于醫藥 制劑中。
[0015] 本發明的目的在于提供一種具有下列一項或多項有利性質的結晶形式（I)HCV抑 制劑：可供調配、儲存與給藥中有效產生抗病毒性質的能力。
[0016] 附圖的簡單說明
[0017] 圖1為代表I型的X-射線粉末衍射（XPRD)圖形。
[0018] 圖2為代表I型的紅外線（IR)光譜。
[0019] 圖3為I型的差示掃瞄比熱計（DSC)曲線。
[0020] 圖4為代表II型的XPRD圖形。
[0021] 圖5為代表II型的IR光譜。
[0022] 圖6為II型的DSC曲線。
[0023] 圖7為代表III型的XPRD圖形。
[0024] 圖8為代表III型的IR光譜。
[0025] 圖9為III型的DSC曲線。
[0026] 圖10為代表IV型的XPRD圖形。
[0027] 圖11為代表IV型的IR光譜。
[0028] 圖12為IV型的DSC曲線。
[0029] 圖13為代表V型的XPRD圖形。
[0030] 圖14為代表VI型的XPRD圖形。
[0031] 圖15為代表式⑴化合物非晶形的XPRD圖形。
【發明內容】
[0032] 本發明涉及一種HCV抑制劑，其是結晶形的式（I)化合物。具體地說，本發明涉及 稱為I型、II型、III型、IV型、V型與VI型的結晶形。該型式的特征說明如下。其中以I 型與II型特別重要。
[0033] -項具體實施方案中，本發明涉及式（I)化合物的結晶形，稱為I型式（I)化合 物，或簡稱"I型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。
[0034]I型的X-射線粉末衍射圖形包括出現在8. 5° ±0.2°、10. 7° ±0.2° 與17. 1 ° ±0.2°的20波峰。I型的典型特征在于其典型衍射波峰在20位為 8.5° ±0.2°、10.7° ±0.2°、13.7° ±0.2°、14.8° ±0.2° 與 17.1° ±0.2°。I 型的進一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在20位為6.51° ±0.2°、8.9° ±0.2°、 13.0° ±0.2°、18.6° ±0.2° 與 21.0° ±0.2°。1 型的IR圖形包括出現在S^Silcm1、 3066 ±lcm\ 1517 ±lcm\ 1427 ±lcm\ 1301 ±lcm\ 1285 ±lcm\ 1149 ±lcm\ 1132±lcm \975ilcm\956ilcm1 與 800±lcm1 的波峰。或I型的IR圖形 包括出現在：
[0035]3405 (w)，3066 (w)，1712 (m)，1665 (m)，1517 (s)，1427 (s)，1387 (m)，1351 (vs)， 1300 (m)，1285 (m)，1132 (s)，1111 (vs)，1082 (m)，1072 (m)，1049 (s)，975 (m)，885 (s)， 872 (s)，838 (s)，813 (s)，800 (s)，760 (m)和 742 (m)的波峰，其中該數字代表波數（cm1)，和 m為中間強度，s為強烈強度，及vs為極強烈強度。
[0036] 另一項具體實施方案中，本發明涉及式（I)化合物的結晶形，稱為式（I)化合物的 II型，或簡稱"II型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。
[0037]II型的X-射線粉末衍射圖形包括出現在6.5° ±0.2°、10.2° ±0.2°、 12. 9° ±0.2°與14. 4° ±0.2的2 0的波峰。II型的典型特征在于其典型衍射波峰在2 0 位為 4. 6。±0.2。、6. 5。±0.2。、10. 2。±0.2。、12. 9。±0.2。與 14. 4° ±0.2。II 型的進一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在2 0位置為9. 1° ±0. 2°、16. 5° ±0. 2°、 18.1° ±0.2°、20.4 ° ±0.2° 與 22.8° ±0.2°。II型的IR圖形包括出現在 lSQScmiilcm1 的波峰。或II型的IR圖形包括出現在：1711(m)、1435(s)、1349(s)、 1065(m)、1038(m)、881(s)、873(s)、834(m)與 746(m)的波峰，其中該數字代表波數（cm1)， 且m、s與vs均如上文說明。
[0038] 另一項具體實施方案中，本發明涉及式（I)化合物的結晶形，稱為式（I)化合物的 III型，或簡稱"III型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。
[0039]III型的X-射線粉末衍射圖形包括位于9. 8° ±0.2°與17. 8° ±0.2°的20 波峰。III型的典型特征在于其典型衍射波峰在2 0位為6. 5° ±0.2°、9. 8° ±0.2°與 17. 8° ±0.2°。111型的進一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在2 0位為8. 6° ±0.2°、 10.6° ±0.2°、11.7° ±0.2°、12.9° ±0.2°、13.7° ±0.2°、14.8° ±0.2° 與 19.5° ±0.2°。111 型的IR圖形包括出現在SUOilcmijSTOilcm1 與lOeScmiilcm1 的波峰。或III型的IR圖形包括出現在：1718(m)、1664(m)、1434(s)、1353(s)、1113(s)、 1076 (m)、1063 (m)、1039 (s)、881 (s)、836 (s)、810 (m)、799 (m)與 758 (m)的波峰，其中該數字 代表波數（cm》，且m、s與vs均如上文說明。
[0040] 另一項具體實施方案中，本發明涉及式（I)化合物的結晶形，稱為式（I)化合物的 IV型，或簡稱"IV型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。
[0041]IV型的X-射線粉末衍射圖形包括出現在9. 6 ° ±0.2°、11. 8 ° ±0.2° 與17.1° ±0.2°的20波峰。IV型的典型特征在于其典型衍射波峰在20位置為 5.6° ±0.2°、9.6° ±0.2°、11.8° ±0.2°、15.9° ±0.2° 與 17.1° ±0.2°。IV 型的進一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在20位為6.8° ±0.2°、7.8° ±0.2°、 11.1°±0.2°、13.0°±0.2°與14.4°±0.2°。1￥型的11?圖形包括出現在1369±1〇11 1 與 846±lcm1 的波峰。或IV型的IR圖形包括出現在：1713 (m)、1436 (s)、1348 (s)、1075 (m)、 1038(s)、883(s)、872(s)、801(m)與743(m)的波峰，其中該數字代表波數（cm1)，且m、s與 vs均如上文說明。
[0042] 另一項具體實施方案中，本發明涉及式（I)化合物的結晶形，稱為式（I)化合物的 V型，或簡稱"V型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。
[0043]V型的X-射線粉末衍射圖形包括出現在9. 6° ±0.2°與19. 0° ±0.2°的20 波峰。
[0044] 另一項具體實施方案中，本發明涉及式（I)化合物的結晶形，稱為式（I)化合物的 V型，或簡稱"V型"。此晶形的X-射線粉末衍射與IR圖形說明于下文中。
[0045]VI型的X-射線粉末衍射圖形包括出現在4.4° ±0.2°、16.5° ±0.2°、 9. 9° ±0.2°、10. 5° ±0.2°與12.9。±0.2°的20波峰。VI型的典型特征在于其典 型衍射波峰在20位置為4.4°±〇.2°、6.5°±〇.2°、9.9°±〇.2°、1〇.5°±〇.2°與 12. 9° ±0.2°。乂1型的進一步特征在于X-射線粉末衍射波峰在2 0位置13. 9° ±0.2°、 15.0。±0.2。、18.3。±0.2。、19.1。±0.2。與19.9°±0.2。。
[0046] 可能因影響強度的過程，具體地說樣本的加工過程而發生強度改變。
[0047] 本發明還涉及式（I