一類含1,2,3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物及其合成方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成技術領域，特別涉及一類含1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類 化合物及其合成方法與應用。
【背景技術】
[0002] 真菌病害是植物病害中危害最為嚴重的病害，危及糧食、水果、蔬菜及園藝生產， 危害嚴重。蘋果輪紋病又稱粗皮病、黑腐病、水爛病、爛果病、輪紋褐腐病或疣狀粗皮病，嚴 重危害，在我國北方果園大面積發生。山東、河南、北京危害最重。該病隨著樹齡增加，發病 嚴重，樹齡在11~17年的果樹發病率在78. 7%，病情指數為53. 8 ;并常與干腐病、炭疽病 等混合發生，為果品生產的重大威脅，近年有蔓延加重趨勢，目前的防治手段以化學防治為 主。
[0003] 蟲害是農業生產中的重大威脅，各類蟲害的發生每年都會造成巨大的經濟損失。 目前殺蟲劑的研究領域以尋求安全、高效、環境友好的綠色殺蟲劑為目標，代表性的工作包 括魚尼丁受體類抑制劑和對非靶標有益昆蟲安全的新煙堿類殺蟲劑的研究開發等。衛生害 蟲是許多重大傳染性疾病的中間宿主，對人類健康威脅極大，并且嚴重影響生活質量及品 質。長期以來，衛生殺蟲劑多是借用農用殺蟲劑，雖然能夠對蟲害進行有效控制，但有時也 會造成重要的環境危害。借鑒現代農藥學研究的方法和成功經驗，研究并發現新的衛生殺 蟲劑，是一條有效的解決途徑，具有一定的理論意義及實際應用價值。
[0004] 吡唑類化合物在農藥研究領域具有重要地位，是農藥創制領域廣為關注的雜環結 構。一些含有吡唑類農藥已經商品化，如：復合體III抑制劑吡唑嘧菌酯、魚尼丁受體抑制 劑氯蟲酰胺和氰蟲酰胺、復合體II抑制劑唑蟲酰胺與吡螨胺、吡唑-4-甲酰胺類琥珀酸脫 氫酶抑制劑等。在醫藥領域，吡唑類化合物亦可用于抗病毒、抗腫瘤等方面的研究。
[0005] 1，2, 3-噻二唑類化合物具有廣泛生物活性，目前有關此類化合物的研究集中于 植物抗性誘導、殺菌及除草等方面。已商品化的1，2, 3-噻二唑衍生物有植物激活劑活化 酯（acibenzola，BTH，苯并[1，2, 3]_噻二唑-7-硫代羧酸甲酯）、稻田殺菌劑-噻酰菌胺 (tiadinil，TDL，3' -氯-4, 4' -二甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰苯胺），以及最近發現的植 物激活劑甲噻誘胺。但殺蟲方面的研究不多。
[0006] 在農藥篩選原則中，農藥分子疏水常數（logP，酯水分配系數）的正常區間為 [0, 5]，但目前雙雜環化合物的雙雜環骨架中含有多個N原子和兩個酰胺鍵結構，故親酯性 弱，親水性強。若使化合物具有正常疏水常數，應在結構中引入親酯基團。本申請中的雙雜 環化合物，其結構中引入烷基長鏈以調整化合物的疏水常數（logP)，從而達到改善其理化 性質、增加其活性的目的。
【發明內容】
[0007] 針對現有技術不足，本發明提供了一類含1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物， 還包括該類化合物的合成方法及應用。
[0008] -類含1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物，該化合物具有如通式I所述的結 構：
[0009]
[0010] 其中，基或環烷基；1?2為11或(：1~(：4烷基；1? 3為(：1~(：12烷基、苯 環、取代苯環、雜環或取代雜環；&為Ci~(：4烷基或環烷基；
[0011] 其中所述雜環選自含有N、S或0原子的吡啶、哌啶、吡唑、吡唑烷、噻唑、呋喃或四 氫呋喃。
[0012] 優選的，通式I中，&為11、甲基或乙基；r2Sh或甲基；R3為甲基、乙基、正丙基、正 丁基、正戊基、正己基、正辛基、正癸基或正十二烷基；&為甲基。
[0013] 進一步優選的，通式I化合物為：N-(3-乙基_5_(甲基氨甲酰基）-lH_吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(3-乙基-5-(乙基氨甲酰基）-111-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正丙基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正丁基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正戊基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正己基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正辛基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(3-乙基-5-(正癸基氨甲酰基）-1H-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、^(3-乙基-5-(正十二烷基氨甲酰 基）-111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲基-3-乙基-5-(甲 基氨甲酰基）_1H-吡唑-4-基）-4-甲基-1,2, 3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙 基-5-(乙基氨甲酰基）-111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲 基-3-乙基-5-(正丙基氨甲酰基）-lH-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰 胺、N-(l-甲基-3-乙基_5_(正丁基氨甲酰基）-lH-吡唑-4-基）-4_甲基-1，2,3-噻 二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙基_5_(正戊基氨甲酰基）-lH-吡唑-4-基）-4_甲 基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙基_5_(正己基氨甲酰基）-lH-吡 唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲基-3-乙基-5-(正辛基氨甲酰 基）-111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、1(1-甲基-3-乙基-5-(正 癸基氨甲酰基）-lH-吡唑-4-基）-4_甲基-1，2,3-噻二唑-5-甲酰胺、N-(l-甲基-3-乙 基-5-(正十二烷基氨甲酰基）-1H-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2, 3-噻二唑-5-甲酰胺。
[0014] 通式I化合物的制備方法，按照如下步驟進行：
[0015] (1)使用通式II化合物為原料：
[0016]
[0017] 其中札為C:~C4烷基或環烷基；R2為H或C:~C4烷基；
[0018] 使通式II化合物硝基化，得到通式III化合物：
[0019]
[0020] (2)按照有機合成中的酰氯化反應及酰氯與胺的縮合反應條件，先用二氯亞砜對 通式III化合物進行酰氯化，而后在縛酸劑作用下與胺縮合，得到通式IV化合物：
[0021]
[0022] 其中私為Ci~C12烷基、苯環、取代苯環、雜環或取代雜環；1?4為Ci~(：4烷基或環 烷基；
[0023] (3)按照有機合成中硝基還原的反應條件，將通式IV化合物中硝基通過催化加氫 還原為氨基，得到通式V化合物：
[0024]
[0025] (4)按照有機合成中的酰氯制備方法，將化合物4-取代-1，2, 3-噻二唑-5-甲酸 用二氯亞砜進行酰氯化，得到通式VI化合物：
[0026]
[0027] 其中R4為C丨~C4烷基或環烷基；
[0028] (5)按照有機合成中酰氯與胺的縮合條件，將通式V化合物和通式VI化合物進行 縮合，得到通式I化合物。
[0029]步驟（3)中，所述催化加氫還原的溫度為75°C，壓力為1.OMPa，反應時間2h。
[0030] 通式I化合物在防治農業病蟲害方面的應用。
[0031] 通式I化合物用于防治蚊幼蟲、粘蟲、蘋果輪紋病菌和煙草花葉病毒。
[0032] 本發明的有益效果為：
[0033] 1、本發明提供一類含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物，通過M0E2013軟件 計算出其疏水值區間為[-0.55, 4. 84]，與農藥分子疏水常數（logP)[0, 5]的正常區間基本 重合，表明烷基長鏈的引入有效改善了雜環骨架的酯水分配系數這一理化性質。
[0034] 2、本發明所設計合成的含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物在結構上全 新，具有優良的殺蚊蟲活性和較好的殺粘蟲活性，大部分化合物在10yg/mL濃度下，對蚊 幼蟲的致死率為100 %，個別化合物在0. 25yg/mL濃度下的活性仍達到70% ;大部分化合 物在600yg/mL下對粘蟲的致死率在50%以上，少數達到100%。其還具有一定的殺菌活性 和抗植物病毒活性，在50yg/mL濃度下，部分化合物對蘋果輪紋病的抑制活性在38~40% 之間，個別化合物對小麥赤霉病的抑制活性為62. 5% ;500yg/mL濃度下，部分化合物的抗 煙草花葉病毒活性與病毒唑相當。生物活性數據表明本申請中含有1，2, 3-噻二唑結構的 吡唑雙酰胺類化合物具有確切的生物活性。
[0035] 3、本發明中，含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物結構新穎、修飾改造余地 大，且合成方法合理易行，結合化合物優良的生物活性，可作為農藥先導結構進行深入研 究，而且可作為農用及衛生殺蟲劑進行開發應用，具有潛在的生產應用價值和社會效益。
【具體實施方式】
[0036] 本發明提供一類含有1，2, 3-噻二唑的吡唑雙酰胺類化合物及其合成方法與應 用，下面結合具體實施例對本發明做進一步說明，但其不應該用來限制本發明。
[0037] 實施例謂-(3-乙基-5-(甲基氨甲酰基）-111-吡唑-4-基）-4-甲基-1，2,3-噻 二唑-5-甲酰胺
[0038] (1) 3_乙基-4-硝基-1H-吡唑_5_甲酸
[0039] 向50mL三口瓶中加入7. 5mL(183. 78mmol)發煙硝酸，冰浴下慢慢滴加發煙硫酸 8. 4mL(170. 57mmol)，滴加過程中控制體系溫度低于5°C，分批加入3-乙基-1H-吡唑-5-甲 酸7. 0g(50mmol)，60°C下反應18h，冷卻至室溫，將反應液倒入100g冰中，出現白色沉淀，抽 濾，干燥得白色固體6. 64g，產率：71.78%，m.p. 150~152°C;
[0040] (2)N-甲基-3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[0041]向lOOmL三口瓶中加入3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸lOg(54mmol)、二氯亞 砜51mL(702mmol)，加熱回流4h，反應畢，減壓除去未反應的二氯亞砜，得到3-乙基-4-硝 基-1H-吡唑-5-甲酰氯，以lOOmL二氯甲烷溶解備用；在250mL三口瓶中加入甲胺鹽酸鹽 7. 3g(108mmol)，三乙胺30mL(216mmol)，冰浴下滴加上述制備的3-乙基-4-硝基-1H-吡 唑-5-甲酰氯，控溫1〇 °C，滴加完畢，常溫反應24h。2XlOOmL二氯甲烷萃取，減壓脫 溶，固體以甲醇重結晶，干燥得產品7.82g，產率：73%，m.p. 196~198°CNMR(DMS0， ppm) : 1. 21 ~1. 26 (t，J= 7. 5Hz，3H)，2. 74, 2. 76 (d，J= 4. 7Hz，3H)，2. 89 ~2. 96 (q，J= 7. 5Hz, 2H),8. 49 (s, 1H),13. 84 (s, 1H)；MS196. 9 [M-H] ~ ；
[0042] (3)N-甲基-3-乙基-4-氨基-1H-吡唑-5-甲酰胺<