阿格列汀或其藥學上可接受的鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種治療II型糖尿病的藥物阿格列汀：2_[ [6_[ (3R) -3-氨基-1-哌啶 基]-3, 4-二氫-3-甲基-2, 4-二氧代-1(2H)_嘧啶基]甲基]苯甲腈或其鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002] 糖尿病（Diabetesmellitus，DM)是一種以慢性高血糖為特征的異質性、代謝性的 困擾全球的慢性或終身疾病，會引發動脈粥樣硬化，亦是心腦血管疾病和冠心病的重要危 險因素，甚至能造成患者死亡。全世界目前約有2. 85億糖尿病患者，估計到2025年患者數 目將增加到3億，到2035年患病總人數將突破4. 71億。DM已成為繼腫瘤、心血管病變之后 第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。
[0003] 苯甲酸阿格列汀（Alogliptinbenzoate)，化學名為（R) _2_( (6_(3_氨基哌 啶-1-基）_3_甲基_2,4_二氧代_3,4_二氫嘧啶-1(2H)_基）甲基）芐腈苯甲酸鹽，是絲 氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內胰高血糖素樣肽l(GLP-l)和葡萄 糖依賴性促胰島素多肽（GIP)的水平，促進胰島素的分泌，從而發揮降糖作用。針對糖尿病 類藥物研究發現，苯甲酸阿格列汀這類藥物對II型糖尿病具有良好的治愈效果，臨床表現 耐受性良好，因此該類藥物在治療糖尿病方面具有廣闊的研究前景，可以預見今后將會有 更多的苯甲酸阿格列汀類藥物問世。
[0004] 目前合成苯甲酸阿格列汀的方法有多種，總結如下：
[0005]EP158657公開了一種阿格列汀的合成方法，這種方法首先是6-氯尿嘧啶與2-氰 基芐溴發生烷基化反應，然后產物與碘甲烷發生甲基化反應，最后再與胺進行取代并得到 阿格列汀。該方法以N，N-二甲基甲酰胺/二甲基亞砜（DMF/DMS0)分別為縛酸劑和溶劑， 使其中的產物難以分離純化，并且溶劑難以回收利用，工業污染大。用（R)-3_氨基哌啶取 代，選擇性不高，雜質多，收率低。因此，諸多缺點限制了該法在工業上的應用。
[0006]
[0007] CN104447685A公開了一種阿格列汀的合成方法，這種方法雖然以廉價易得的 原料來合成，但是反應步驟繁多，增加操作成本，中間多次進行分離純化，收率低。此外，使 用的溶劑如丙二酸二乙酯、乙酸酐、DMF等難以回收利用，工業污染大，不利于大規模生產。
[0008]
[0009] 另有一種合成阿格列汀的方法，這種方法的工藝路線比較簡單，但是中產物需要 重結晶，產率不高。直接以（R)-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽進行取代，使產物雜質比較多，且提純 困難。因此，需要一種工藝過程簡單、容易分離提純的阿格列汀合成方法。
[0010]
【發明內容】
[0011] 本發明目的在于提供一種阿格列汀或其藥學上可接受的鹽的制備方法的簡易制 備方法，該合成方法簡單、反應步驟短、易操作，有機溶劑消耗量小，后處理簡單，產品純度 高，產品收率高，純度高，環保壓力小，便于工業生產。
[0012] 本發明的技術方案是這樣實現的：
[0013] -種阿格列汀或其藥學上可接受的鹽的制備方法，包括以下步驟：
[0014] a、在有機溶劑中，加入縛酸劑、式I化合物與式II化合物加熱回流反應一段時間 后，再同時加入縛酸劑與式III化合物加熱回流反應一段時間后得到式IV化合物，式中R 為離去基團，R選自氯、溴、碘或磺酸酯；
[0015]
[0016] b、在有機溶劑中，采用酸處理式IV化合物，得到阿格列汀或其藥學上可接受的 鹽。
[0017] 進一步，所述有機溶劑為水溶性有機溶劑，水溶性有機溶劑選自二甲基甲酰胺或 四氫呋喃。
[0018] 進一步，所述縛酸劑選自碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0019]進一步，所述步驟a中式I化合物與式II化合物反應溫度為70_80°C，反應時間為 5-6個小時，加入縛酸劑與式III化合物后反應溫度為70-80°C，反應時間為4-5個小時。
[0020] 進一步，所述步驟b酸處理是指趁熱過濾步驟a的反應產物得到濾液，濾液用濃鹽 酸加熱反應一段時間后，冷卻，回收有機溶劑，靜置，析出大量固體，抽濾，即得到阿格列汀 鹽酸鹽粗產品，用乙醇重結晶，即得到阿格列汀鹽酸鹽純品。
[0021] 進一步，所述濃鹽酸加熱反應溫度為40_50°C，反應時間為2-3個小時。
[0022] 進一步，以摩爾比計，式I化合物：式II化合物：式III化合物：縛酸劑：濃鹽酸 的摩爾比為1 :1. 1-1. 2 :1. 1-1. 2 :3. 0-4. 0 :3. 5-4. 5。
[0023] 本發明有益效果：
[0024] 1、本方法采用一鍋法，簡便易于操作，反應步驟短，原料價廉易得，適合于工業化 大生產，所以本方法改進了之前方法產生的雜質很難除去，且路線操作繁復，耗時較長，所 需原料過多；
[0025] 2、本方法反應過程中不釋放有毒氣體，反應后回收水溶性有機溶劑，環保性好，適 合工業化大生產；
[0026] 3、本方法后處理操作簡單，高效，反應完后靜置，析出固體，過濾，即得粗產品，且 廣率尚達90%以上，粗品重結晶即得純品，純度尚達99%以上。
【附圖說明】
[0027] 為了更清楚地說明本發明實施例或現有技術中的技術方案，下面將對實施例或現 有技術描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本 發明的一些實施例，對于本領域普通技術人員來講，在不付出創造性勞動的前提下，還可以 根據這些附圖獲得其他的附圖。
[0028] 圖1為本發明實施例1所得產物阿格列汀鹽酸鹽的紅外吸收光譜圖；
[0029] 圖2為本發明實施例1所得產物阿格列汀鹽酸鹽的核磁共振氫譜圖；
[0030] 圖3為本發明實施例1所得產物阿格列汀鹽酸鹽的核磁共振碳譜圖。
【具體實施方式】
[0031] 實施例1
[0032] 將1.45g(9mmol)3-甲基-6-氯尿嘧啶（式I化合物）加入至IJ 2.128(10.8111111〇1)2-氰基溴芐（式11化合物）和1.878(13.5111111〇1)碳酸鉀的301111四氫 呋喃溶液中，加熱到70°C回流反應6個小時，再加入1. 87g(13. 5_〇1)碳酸鉀，同時加入 2. 16g(10. 8mmol) (R)-3-Boc-氨基哌啶（式III化合物），加熱到80°C回流反應4個小時， 趁熱過濾，除去過量的碳酸鉀等無機鹽不溶物。濾液中慢慢滴加3. 5ml濃鹽酸，加熱到40°C 反應2個小時，脫去Boc，冷卻，回收大部分四氫呋喃，靜置，析出大量固體，抽濾，即得到3g 阿格列汀鹽酸鹽粗產品，用9ml乙醇重結晶，即得阿格列汀鹽酸鹽純品2. 8g。
[0033]參見圖1，實施例1產物用BrukerVECT0R-22紅外光譜測試儀器，測試條件為KBr 壓片，由圖可得，在3358cm-l處為伯胺NH2峰，在1647cm-l處為酰胺CON峰，在2222cm-l 為氰基峰，與文獻報道的譜圖一致，可見該化合物是正確的。
[0034]參見圖2,實施1產物用NMRVARIANMercuryPlus400型測試，測試條件：400MHz)， 由圖可得，該結構化學環境不同的氫，分別位于1HNMR(400MHz，CDC13)S(ppm) :7. 67(d，J =7.