一類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌藥物中的應用
【專利說明】一類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌藥物中的應用
【發明內容】
[0001] 本發明的目的在于提供一類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成及在抗癌藥物中的應 用
【背景技術】
[0002] 磺胺類藥物具有多種生物活性，一直是藥物化學領域研究的熱點，在抗菌、降血 壓、利尿等方面有廣泛應用，但是，該類藥物是抑菌劑，而無殺菌作用，易產生耐藥性以及經 常使用會產生許多不良反應，從而使其應用范圍受到了極大的限制。但是由于其易產生抗 藥性，使用范圍已逐漸減小。但是近年來的文獻多次報道了其衍生物的具有除抗菌外其他 方面的活性，其中最顯著的是抗腫瘤活性。
[0003] 吡唑是一類重要的雜環化合物，廣泛分布在自然界中。自從含吡唑環的安替吡啉 具有鎮痛消炎及退熱作用被發現以來，該類化合物因其具有高效、低毒，以及其環上取代基 的多方位變換而在藥物領域中得到廣泛應用。研究發現吡唑類化合物具有消炎、止痛、抑 菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性。近年來，許多新型吡唑類醫藥相繼商品化， 對吡唑類化合物的深入研究已成為當今藥物設計合成研究的熱點之一。
[0004] 2H吡唑是極為重要的含氮的五元雜環化合物，它具有較強的生物活性，比如抗腫 瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗結核、殺蟲等活性。它是一個具有各種藥理特性的結構性存在 亞基，存在普遍藥用生物活性的活性化合物先導。更為重要的是：因為2H吡唑多是手性的， 導致環上的取代及分子的構象具有更大的多變性，具有更好的生物活性潛質！ 2H吡唑類 化合物在有機合成和其他領域中的應用越來越廣泛，且手性2H吡唑類化合物具有諸多生 物及藥理性能，促進了藥物的巨大發展，為以后的藥物開發研究提供了很大的研究空間，發 展前景非常廣闊，因此構建具有2H吡唑結構的雜環體系具有重要的意義，是近幾年被關注 的熱點。
[0005] 酰腙類化合物因其特殊的化學結構而表現出良好的抗菌、抗驚厥、抗瘧性、止痛、 抗肥胖、抗結核、抗腫瘤等藥理活性，多年來一直受到人們的廣泛關注，成為藥物化學家們 深入研究的重點課題之一，尤其是含有嘧啶、吲哚和雜環結構的芳酰腙化合物特別受關 注，許多吡唑酰腙類化合物已經被報道研究。
[0006] 基于此，本發明將不同磺胺以及具有優秀生物活性的苯磺酰腙骨架引入到二氫吡 唑衍生物中，設計合成了一系列磺胺苯吡唑磺酰腙類，期望具有更好的生物活性、更高的選 擇性、更低的毒性、更長或更短的殘效期等。
【發明內容】
[0007]
[0008] 本發明的技術方案如下：
[0009] -類磺胺苯吡唑酰腙衍生物的合成，其特征是它有如下通式：
[0010]
[0011] -種上述的磺胺苯吡唑酰腙類衍生物的合成，它由下列步驟組成：
[0012] 步驟1.在0°C下將甲醇鈉（SOmmol)溶于40mL無水甲醇中，然后將各取代基的苯 乙酮l-5(20mmol)與草酸二甲酯（40mmol)溶于40mL無水甲醇中，逐滴加入到甲醇鈉的甲 醇溶液中，將反應燒瓶轉移到油浴鍋中，回流反應6h，TLC跟蹤反應（展開劑VAd]Et :VPE = 1 : 2)，反應結束后，將反應混合物加到冰水中，lmol/L鹽酸酸化，過濾，固體依次用冷乙醇 (3X50mL)、蒸餾水（3X200mL)洗滌，干燥得原料6-10。
[0013]步驟2.在室溫攪拌下，依次向100mL的圓底燒瓶中加入6-10(15mmol)、對肼基苯 磺酰胺（15mm〇l)、無水甲醇（50mL)，將反應燒瓶轉移到油浴鍋中，回流反應6h，將反應液 倒入500mL燒杯中，過濾，固體依次用lmol/L鹽酸（3X50mL)、蒸餾水（3X150mL)、冷乙醇 (3X50mL)、蒸餾水（3X100mL)洗滌，干燥得中間體11-15。
[0014] 步驟3.依次將ll-15(8mmol)、無水乙醇（20mL)、水合肼（120mmol)、加入到50mL 的圓底燒瓶中，反應燒瓶轉移到油浴鍋中，回流反應6h，TLC跟蹤反應（展開劑VAd]Et :VPE =1 : 2)，反應結束后，過濾，固體依次用lmol/L鹽酸（3X100mL)、蒸餾水（3X150mL)、冷 乙醇洗滌（3X50mL)洗滌，干燥，將得到中間物16-20。
[0015]步驟4.在室溫攪拌下，依次將16-20(0. 5mmol)、不同取代基的苯甲醛（0. 6mmol)、 無水乙醇（20mL)、冰乙酸（lmL)加入到50mL的圓底燒瓶中，室溫攪拌12h后，將反應混合物 加入到冰水中，過濾，固體依次用冷乙醇（3X50mL)、蒸餾水（3X150mL)洗滌，干燥，得到的 固體粗產物溶于無水乙醇重結晶得到粉末狀目標化合物21-64。
【具體實施方式】
[0016] 實施例一 ：4_ (3-(苯酰腙）-5-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑）苯磺酰胺的制備
[0017]
[0018] 在攪拌下依次將5-(4-甲氧苯基）吡唑酰肼苯磺酰胺（0?lg，0. 25mmol)、乙醇 (10mL)、苯甲醛（0. 039g，0. 375mmol)、乙酸（0. 5mL)加入到50mL的圓底燒瓶中，常溫反應 12h，TLC跟蹤反應（展開劑VArf)Et :VPE= 1 : 2)，反應結束后，過濾，固體依次冷乙醇、蒸餾 水洗滌，最后真空干燥，將得到的固體溶于無水乙醇重結晶提純得到粉末狀目標化合物。
[0019] 得白色固體，產率 60% .m.p. 251 ~253°CNMR(DMS0-d6,300MHz)S:11. 81(s， 1H，CONH)，8. 55(s，1H，CHN)，7. 90(d，J= 6. 3Hz，2H，ArH)，7. 72(d，J= 5.lHz，2H，ArH)， 7.60(d，J= 6.3Hz，2H，ArH)，7.48(t，J= 6.3Hz，5H，ArHandS02NH2)，7.27(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，7. 12(s，1H，CH)，6. 98(d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，3. 78(s，3H，0CH3).ESI-MS: 476. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC24H21N504S：C,H,N.
[0020] 實施例二：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙）-5-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑）苯磺酰胺的制 備
[0021]
[0022] 制備方法同實施例一。白色固體，產率41%，m.p. 169~171°CNMR(DMS0-d6， 300MHz)S:11. 66(s，1H，C0NH)，8. 48(s，1H，CHN)，7. 89(t，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 66(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，7. 59 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 49 (s，2H，S02NH2)，7. 26 (d，J= 6. 5Hz，2H， ArH)，7. 10(s，1H，CH)，7. 03(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，6. 98(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，3. 82(s， 3H，0CH3)，3. 78 (s，3H，0CH3) ?ESI-MS:506. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N505S:C，H，N.
[0023] 實施例三：4_ (3- (2-甲氧基苯酰腙）-5- (4-甲氧苯基）-1H-吡唑）苯磺酰胺的制 備
[0024]
[0025] 制備方法同實施例一。得白色固體，產率58. 6 % .m.p. 157~160°C NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.86(s，lH，C0NH)，8.89(s，lH，CHN)，7.89(t，J= 6.4Hz，3H， ArH)，7.60(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，S02NH2)，7.43(t，J= 6.4Hz，lH，ArH)， 7.27(d，J= 6.5Hz，2H，ArH)，7.12(d，2H，CHandArH)，7.04(t，J= 5.6Hz，lH，ArH)， 6.99(d，J= 6.5Hz，2H，ArH)，3.87(s，3H，0CH3)，3.79(s，3H，0CH3).ESI-MS:506.1[M+H]+. Anal.CalcdforC25H23N505S：C,H,N.
[0026] 實施例四：4-(3-(3-甲氧基苯酰腙）-5-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑）苯磺酰胺的制 備
[0027]
[0028] 制備方法同實施例一。得黃色固體，產率78 % .m.p. 150~152°CNMR (DMS0-d6,300MHz)S:11.81(s，lH，C0NH)，8.52(s，lH，CHN)，7.90(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)， 7. 60 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 50 (s，2H，S02NH2)，7. 39 (t，J= 6. 0Hz，1H，ArH)，7. 27 (d，J =6. 3Hz，4H，ArH)，7.ll(s，1H，CH)，7. 04 ~7. 01(m，lH，ArH)，6. 98(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)， 3. 82 (s，3H，0CH3)，3. 78 (s，3H，0CH3) ?ESI-MS:506. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N505S:C， H,N.
[0029] 實施例五：4-(3-(4-甲氧基苯酰腙）-5-(4-甲苯基）-1H-吡唑）苯磺酰胺的制備
[0030]
[0031] 制備方法同實施例一。得白色固體體，產率65 % .m.p. 267~268°C# NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.68(s，lH，C0NH)，8.48(s，lH，CHN)，7.89(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)，7.67(d，J= 6.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J= 6.4Hz，2H，ArH)，7.50(s，2H，S02NH2)， 7. 23(t，J= 6. 6Hz，4H，ArH)，7. 13(s，1H，CH)，7. 04(d，J= 6. 5Hz，2H，ArH)，3. 82(s，3H， 0CH3)，2. 33 (s，3H，CH3) ?ESI-MS:490. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC25H23N504S:C，H，N.
[0032] 實施例六：4_ (3- (4-甲氧基苯酰腙）-5- (4-氟苯基）-1H-吡唑）苯磺酰胺的制備
[0033]
[0034] 制備方法同實施例一。得白色固體，產率56. 6 % .m.p.185~187°CJH NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.70(s，lH，C0NH)，8.48(s，lH，CHN)，7.91~7.87(m，2H，ArH)， 7. 67 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 59 (d，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 50 (s，2H，S02NH2)，7. 42 ~ 7. 39(m，2H，ArH)，7. 28(t，J= 6. 4Hz，2H，ArH)，7. 18(s，1H，CH)，7. 04(d，J= 6. 5Hz，2H， ArH)，3. 82 (s，3H，0CH3) ?ESI-MS:494. 1 [M+H]+.Anal.CalcdforC24H20FN504S:C，H，N.