用于制備雙草醚鈉及其中間體的方法
【技術領域】
[0001 ] 本發明涉及制備雙草醚鈉及其中間體的方法。
【背景技術】
[0002] 雙草醚鈉
[0003] 國際理論與應用化學聯合會（IUPAC)命名：2,6-雙（4,6-二甲氧基嘧啶-2-基氧 基）苯甲酸鈉
[0004] 結構：
[0005]
[0006] 化學式=C19H17N4NaO8
[0007] 分子量：452. 4
[0008] 物理狀態：白色粉末
[0009] 熔點：223-224°C
[0010] 水溶性：25°C時為 73. 3g/l
[0011] 作用模式：選擇性的、內吸作用芽后除草劑，莖葉和根吸收。
[0012] 雙草醚鈉是內吸性除草劑，穿透植物組織并通過干擾植物生長必需的酶乙酰乳酸 合酶（ALS)的產生而起作用。其用于控制野草、莎草和闊葉雜草，特別是在直播水稻中的稗 類。其也用于抑制非農作物情況下的雜草生長。
[0013] 雙草醚鈉通過微生物降解，并具有42-115天的半壽期（活性成分降解至一半所 耗費的時間）。雙草醚鈉的初級降解產物為2-(4,6二甲氧基嘧啶-2-基）氧基-6-(4-羥 基-6-甲氧嘧啶基-2-基）苯甲酸鈉。雙草醚鈉不與土壤結合，而是適度持續的緩慢滲透 土壤。實驗表明，雙草醚鈉的水性制劑對魚類和無脊椎動物無毒。雙草醚鈉對鳥類和哺乳 動物也無毒。
[0014] 為了合成雙草醚鈉，中間體之一為4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶
[0015]
[0016] 4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶
[0017] 部分現有技術文獻已經公開了 4,6_二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶的合成方 法。例如W02000046212公開了 4,6_二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶。該方法涉及將 2-甲硫基巴比妥酸混合于二甲苯、三苯基氧膦和四丁基氯化銨中，然后加熱并通入光氣直 至加合物的反應結束。在后續階段中，從反應物中除去光氣，然后用水提取有機相并與甲醇 鈉于50°C反應，形成4,6_二甲氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶。進一步的，加入5mol%鎢酸 鈉和5mol %四丁基氯化銨至反應混合物中，于85°C與2摩爾當量的過氧化氫混合。
[0018] TO2002008207公開了用于制備4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）-1，3-嘧啶的方法， 其通過在惰性有機溶劑中將4,6-二氯-2-(甲硫基）-1，3-嘧啶與堿金屬甲醇鹽反應，由此 得到的4,6-二甲氧基-2-(甲硫基）-1，3-嘧啶轉化為水性-酸性介質，隨后氧化該化合物 催化劑為三辛基甲基氯化銨，其中氧化后為純化步驟，該步驟中用水性堿將水性-酸性反 應混合物調整至pH為5-8并在存在或不存在有機溶劑的條件下進行攪拌。
[0019] CN 101747283公開了用于制備4,6_二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧啶的方法，涉及 4,6_二羥基-2-(甲硫基）嘧啶的氯化，以得到4,6_二氯-2-(甲硫基）嘧啶，其甲氧基化 之后得到4,6_二甲氧基-2-(甲硫基）嘧啶，然后進行氧化。CN 101747283中公開的方法 在甲氧基化反應中特別采用了三氟甲烷磺酸鹽、季銨鹽或有機堿催化劑。催化劑選自三氟 甲烷磺酸銅、三氟甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸錫、甲基三辛基氯化銨、叔胺氯化物和三乙胺。
[0020] 用于合成雙草醚的另一中間物為雷瑣酸，也稱為2,6_二羥基苯甲酸。2,6_二羥基 苯甲酸的合成方法已經在各種現有技術文獻中公開，例如：
[0021] GB 9165481963公開了 2,6_二羥基苯甲酸的合成，其通過于130°C、在化學式為 RCON(R1)i^溶劑的存在下，羧化雷瑣酚的無水單鉀鹽，其中R為氫或低級烷基，且R 1為具 有1至4個碳原子的低級烷基。Ν，Ν' -二甲基甲酰胺和Ν，Ν' -二乙基甲酰胺為優選的溶 劑。可通過將雷瑣酚和堿金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應，在原位形成雷瑣酚的堿金 屬鹽。2,6_二羥基苯甲酸的分離受到鹽酸酸化及隨后的分離結晶的影響。
[0022] US 5304677公開了 2,6_二羥基苯甲酸的合成，其通過將雷瑣酚溶解于合適的溶 劑中，然后在堿性化合物的存在下，將二氧化碳吹入溶液中，直至二氧化碳停止吸收。醇類、 烷氧基醇類、二甲基甲酰胺、水及其混合物可用作溶劑。堿性化合物可以是碳酸鉀、氫氧化 鉀或碳酸鈉，并且以大約與雷瑣酚等摩爾的量使用。反應可在溫度為100至200°C、大氣壓 下或二氧化碳氣壓為30kg/cm2下進行。該專利還公開了 2,4_二羥基苯甲酸的分解，通過 具有有機或無機酸的基礎水溶液，反應混合物被酸化至PH為5至7,混合物被從90°C加熱 至水性溶液的沸騰溫度。完成分解反應后，向混合物加入硫酸至PH達到3,然后濾去不溶性 物質。進一步加入硫酸至濾液，直至PH值達到1，然后于5°C過濾，最終分離2,6-二羥基苯 甲酸。
[0023] 然而，現有技術中用于制備雙草醚鈉、4,6-二取代-2-烷基磺酰基嘧啶和2,6-二 羥基苯甲酸的方法仍存在一些缺陷，例如存在雜質含量高、產率低、反應速率慢以及成本效 益低等。因此，需要簡單的、經濟的和高產率的用于制備這些化合物的方法。
[0024] 發明目的
[0025] 本發明的一些目的如下所述，為實現這些目的至少提供一個實施例：
[0026] 本發明的一個目的是提供一種簡單的、高產率的用于制備雙草醚鈉的方法。
[0027] 本發明的另一個目的是提供一種節省時間的用于制備雙草醚鈉的方法。
[0028] 本發明的另一個目的是提供一種用于制備雙草醚鈉的方法，其采用弱堿使方法經 濟。
[0029] 本發明的另一個目的是提供一種用于制備雙草醚鈉的方法，其不使用強酸。
[0030] 本發明的另一個目的是提供一種用于制備4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶 的方法。
[0031] 本發明的再一個目的是提供一種簡單的、成本高效的用于制備4，6 -二烷氧 基-2-(烷基磺酰基）嘧啶的方法。
[0032] 本發明的再一個目的是提供一種高產率的用于制備4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰 基）嘧啶的方法。
[0033] 本發明的另一個目的為提供一種高純度的用于制備4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰 基）嘧啶的方法。
[0034] 本發明的另一個目的是提供一種用于制備2,6_二羥基苯甲酸的方法。
[0035] 本發明的另一個目的是提供一種高產率的用于制備2,6-二羥基苯甲酸的方法。
[0036] 本發明的再一個目的是提供一種環保的用于制備2,6_二羥基苯甲酸的方法。
[0037] 本發明的再一個目的是提供一種經濟的用于制備2,6_二羥基苯甲酸的方法。
[0038] 當結合附圖閱讀以下詳細描述時，本發明的其他目的和優點將更為明顯，這些附 圖并不旨在限制本發明的保護范圍。
【發明內容】
[0039] 根據本發明提供的一種用于制備雙草醚鈉的方法；所述方法包括在20至80°C的 溫度，在至少一種堿和至少一種溶劑存在下，將2,6-二羥基苯甲酸和2-(烷基磺酰基）-4， 6-二烷氧基嘧啶進行縮合。
[0040] 通常，所述堿選自氫化鈉、氰化鉀、氫化鋰和氫化鈣。
[0041] 通常，所述溶劑選自四氫呋喃、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基 吡咯烷酮、環丁砜、單甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。
[0042] 通常，2-(烷基磺酰基）-4,6-二烷氧基嘧啶為2-(甲磺酰基）-4,6-二甲氧基嘧 啶。
[0043] 另一方面，本發明提供了一種用于制備4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶的 方法，所述方法包括以下步驟：
[0044] 1)將丙二酸二烷基酯和硫脲在醇鈉和醇的存在下反應，得到硫代巴比妥酸的鈉 鹽；
[0045] 2)用氯代烷將所述硫代巴比妥酸的鈉鹽烷基化，得到2-烷基硫基_4,6_二羥基嘧 啶；
[0046] 3)用三氯氧化磷（POCl3)對所述2-烷基硫基-4,6-二羥基嘧啶進行氯化，得到 2-烷基硫基-4,6-二氯嘧啶；
[0047] 4)用醇鈉對所述2-烷基硫基-4,6-二氯嘧啶進行烷氧基化，得到4,6-二烷氧 基-2-(烷基硫基）嘧啶；和
[0048] 5)在過氧化氫、乙酸和催化劑存在下，將所述4,6-二烷氧基-2-(烷基硫基）嘧啶 氧化，得到4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶。
[0049] 通常，其中丙二酸二烷基酯選自丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二正丙酯和 丙二酸二正丁酯，優選地，丙二酸二烷基酯為丙二酸二甲酯。
[0050] 通常，醇鈉為甲醇鈉。
[0051] 通常，氯代烷為氯甲烷。
[0052] 通常，2-烷基硫基-4,6-二羥基嘧啶為2-甲硫基-4,6-二羥基嘧啶。
[0053] 通常，2-烷基硫基-4,6- 二氣啼陡為2-甲硫基-4,6- 二氣啼陡。
[0054] 通常，4,6-二烷氧基-2-(烷基硫基）嘧啶為4,6-二甲氧基-2-(甲硫基）嘧啶。
[0055] 通常，4,6-二烷氧基-2-(烷基磺酰基）嘧啶為4,6-二甲氧基-2-(甲磺酰基）嘧 啶。
[0056] 通常，所述醇