取代的吡咯烷-2-甲酰胺的不對稱合成的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及式（I)的 4-{[(2R，3S，4R，5S)-3-(3-氯-2-氟-苯 基）-4-(4-氯-2-氟-苯基）-4-氰基-5-(2, 2-二甲基-丙基）-吡咯烷-2-羰基]-氨 基}_3_甲氧基-苯甲酸以的制備方法及新穎中間體
[0002]
【背景技術】
[0003] 式I化合物（本發明中有時稱為化合物⑴或5)為MDM2和腫瘤抑制蛋白p53之 間蛋白質相互作用的非肽高選擇性小分子拮抗劑。MDM2的抑制、p53的主要細胞拮抗劑導 致P53途徑活化和攜帶潛在致癌突變的細胞的凋亡。當前該治療措施（MDM2抑制）作為一 種新穎的癌癥治療策略正處于開發中。化合物I的先前合成在美國專利申請第12/702, 402 號中有報道，其中如方案1所示，化合物IIa通過手性柱色譜方法由外消旋體II得到，然后 與化合物III偶聯，接著進行酯的水解，得到化合物I。使用該方法，化合物（I)相對于本申 請使用的化合物（IV)的起始物質（參見例如方案5)的總產率為約10%。仍需要開發大的 工業規模制備化合物（I)的改進方法。
[0004]
【發明內容】
[0006] 在一個實施方案中，本發明提供了大規模制備具有以下結構式的化合物 4_ {[ (2R, 3S, 4R, 5S) _3_ (3_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ (4_ 氣 _2_ 氣-苯基）_4_ 氛基 _5_ (2, 2_ 二 甲基-丙基）_吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的改進方法以及新穎中間體
[0007]
[0008] 優化后的方法操作更簡便，具有更高的生產量、更高的總產率，更有效且重復性 好。
[0009] 在另一個實施方案中，本發明提供了具有式（6)和（7)的化合物（I)的乙酯的立 體異構體
[0010]
[0011] 這些化合物為本發明方法的中間體。
[0012] 附圖簡述
[0013] 圖1 :表1的用于配體篩選的配體的化學式。
【具體實施方式】
[0014] 本發明使用的下列術語具有下列定義。
[0015] 術語"烷基"是指具有1至約12個碳原子直鏈或支鏈飽和烴基，其包括具有1至 約7個碳原子的基團。在某些實施方案中，烷基取代基可為低級烷基取代基。術語"低級烷 基"是指具有1至6個碳原子的烷基，優選為具有1至4個碳原子的烷基。烷基的實例包 括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。
[0016] 本發明使用的術語"烯基"意指不飽和直鏈或支鏈脂族烴基，其含有至少一個雙 鍵且具有2至6個，優選2至4個碳原子。上述"烯基"的實例為乙烯基（vinyl)、乙烯基 (ethenyl)、稀丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、3- 丁 烯基、2_乙基-1-丁烯基、3_甲基_2_ 丁烯基、1-戊烯基、2_戊烯基、3_戊烯基、4_戊烯基、 4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
[0017] "烷氧基、烷基氧基或低級烷氧基"是指通過氧原子與分子的剩余部分連接的任意 上述低級烷基（R0-)。典型的低級烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基或丙氧基、丁基氧 基等。進一步包括在烷氧基的含義內的為多重烷氧基側鏈，例如乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧 基、甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基側鏈，例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基 乙氧基、二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
[0018] 氨基意指基團-NH2。
[0019] "芳基"意指一價的單環或二環芳族經基（aromatic carboxylic hydrocarbon radical)，優選為6-10元芳族環系統。優選的芳基包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基和二 甲苯基。
[0020] 羧基（Carboxyl或carboxy)意指一價基團-C00H。羧基低價烷基酯意指-C00R， 其中R為低級烷基。羧基低級烷氧基酯意指-C00R0H，其中R為低級烷基。
[0021] 羰基意指基團 其中R'和R"獨立地可為包括烷基的多種化學基團中的任 一種。
[0022] 本發明使用的術語"鹵素"抑制氟、氯、溴或碘，優選氟和氯。
[0023] "雜原子"意指選自N、0和S的原子。
[0024] "雜環"（Heterocycle或heterocyclic ring)抑制取代的或未取代的5至8元、 單環或二環非芳族烴，其中1至3個碳原子被選自氮、氧或硫原子的雜原子所替代。實例包 括依次被取代的吡咯烷-2-基；吡咯烷-3-基；哌啶基；嗎啉-4-基等。
[0025] 羥基（Hydroxy或hydroxyl)為指示一價-O-H存在的前綴。
[0026] "低級烯基"中的"低級"意指具有1至6個碳原子的基團。
[0027] "硝基"意指-N02。
[0028] "氧代"意指基團=0。
[0029] "藥用"，諸如藥用載體、賦形劑等，意指對向其給予具體化合物的受試者是藥理學 上可接受的且基本上無毒。
[0030] "LCMS"抑制液相色譜質譜，即用于檢測化合物的混合物的分子量的方法，借此使 用液相色譜首先將所述混合物分離成單個化合物，隨后通過質譜檢測所述化合物的分子 量。
[0031] 化合物（R)-BINAP具有下列結構：
[0032]
.〇
[0033] 化合物（R)-MeOBIPHEP具有下列結構：
[0034]
P.
[0035] 通常，本申請中使用的命名基于產生IUPAC系統命名的貝爾斯坦研究所 (Beilstein Institute)計算機計劃系統AUT0N0M? V. 4.0。如果所繪結構與結構的給定名 稱之間存在矛盾，以所繪結構為準。此外，如果結構的立體化學或結構的部分未被標示為例 如粗體或虛線，所述結構或結構的部分被理解為涵蓋其所有立體異構體。當分離出對映異 構混合物時，可歸屬指示總產物的手性純度的立體化學，但未必可確定絕度立體化學。
[0036] 業已發現，如方案2所不，由（Z)-3-(3-氯-2-氣-苯基）-4-(4-氯-2-氣-苯 基）_丙烯腈（化合物IV)與（E)-4-[2-(3,3-二甲基亞丁基氨基）乙酰氨基]-3-甲氧基 苯甲酸（化合物V)的酯進行反應得到的產物VI經歷堿催化的異構化，得到化合物VII，其 為主要產物。水解V的酯得到化合物I的外消旋體。
[0038] 方案 2
[0039] 方案2中的R1為非叔烷基或芐基或其它酯保護基團。化合物IV的制備在美國專 利申請第12/702, 402號中有報道。
[0040] 化合物V的合成概述于方案3中。方法1先前在用于制備化合物V的對應甲酯的 WO 2012/022707中有報道。可將中間體X分離成鹽，例如鹽酸鹽。
[0041 ]
[0042] 方案 3
[0043] 根據本發明，如方案4所示，在化合物IV與化合物V的反應中使用手性催化劑可 導致反應產物即化合物VI的"C-3"位處的某一手性誘導。然后，如果"C-3"位新建立的手 性中心未經歷差向異構化，則后續的堿催化異構化可提供對映異構富集的產物Vila。這被 證明正是如此。發現對映異構富集的產物Vila的重結晶提供對映異構體純的化合物Vila。 或者在水解對映異構富集的產物Vila后，通過以下方式令人驚訝地易于提高化合物I的對 映異構純度：選擇性沉淀并以酸形式或呈鹽諸如鋰鹽形式的脫除化合物I的外消旋體。
[0044]
[0045] 方案 4
[0046] 發現分別使用銀和銅的兩種不同手性催化系統是特別有效的。基于這些手性催化 系統的新方法操作更簡便，具有更高的生產量、更高的總產率，更有效且重復性好。
[0047] 因此，在一個實施方案中，本發明提供了化合物（I)的制備方法
[0048]
[0049] 其包括式式（IV)化合物
[0050]
[0053] 在手性銀催化劑或手性銅催化劑存在下進行反應；其中
[0054] R1為非叔烷基或芐基或其它保護基團。
[0055] 使用基于銀的手性催化的方法概述于方案5中。
[0056] IV和V的反應：
[0057] 〇合適的銀源：銀（I)(例如乙酸銀）。
[0058] 〇合適的配體：能夠與金屬銀配位的任何手性膦或雙齒膦（例如PPh3、R-或 S-BINAP、R-BINAP、R-或 S-MeOBIPHEP)或其它手性配體。
[0059] 〇合適的溶劑：非極性、非質子性溶劑（例如THF、Me-THF、甲苯）。
[0060] 〇合適的堿：無或非親核性堿。
[0061] 〇合適的溫度范圍：約-10至約20°C。
[0062] 異構化成Vila:
[0063] 〇合適的堿：強胺（例如DBU);或非均相條件：不溶性堿，諸如無水LiOH。
[0064] 〇合適的溶劑：非極性、非質子性溶劑（例如THF、Me-THF、甲苯）
[0065] 〇溫度范圍：約20至約80°C。
[0066] 化合物I的水解和分離
[0067] 〇合適的堿：任何氫氧化物。
[0068] 〇合適的溶劑：任何具有水混溶性的溶劑，例如醇、THF。
[0069] 〇溫度范圍：約20至約80°C。
[0070]
[0071] 方案 5
[0072] 化合物IV與化合物V進行銀催化的不對稱反應，得到產物Vila的復雜混合物，但 當與上述方案1中所披露的反應程序相比時具有更高的（I)的總產率（基于化合物IV)。 反應的LCMS分析表明大多數產物具有期望的分子量。
[0073] 因此，在一個實施方案中，本發明提供了化合物（I)的制備方法，其包括使上述式 (IV)化合物與式（V)化合物進行反應，其中所述手性銀催化劑選自由乙酸銀（I)與手性膦 或雙齒膦（諸如PPh3、R-或S-BINAP、R-BINAP、R-或S-MeOBIPHEP) -起形成的絡合物。
[0074] 在再一個實施方案中，所述手性銀催化劑選自由乙酸銀（I)與R-或S-BINAP -起 形成的絡合物。
[0075] 在再一個實施方案中，所述手性銀催化劑選自由乙酸銀（I)與R-或S-MeOBIPHEP 一起