一種依西美坦中間體及其制備方法和應用
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種依西美坦中間體，具體是6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲 基-4-烯-3, 17-雄留二酮及其制備方法和應用。
【背景技術】：
[0002] 依西美坦（exemestane)，化學名為6-亞甲基-雄留-1，4-二稀-3, 17-二酮，是第 二代芳香酶抑制劑，臨床應用于治療轉移性乳腺癌及用作早期乳腺癌的輔助療法，療效確 切，耐受性好，副作用相對較少。其合成方法主要有兩種：
[0003] 1、以雄甾-4-烯-3, 17-二酮（2)為原料，先與二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛發生 Mannich反應制得6-亞甲基化合物（4)，再經DDQ或四氯苯醌等氧化劑氧化脫氫制得依西 美坦（5)。其合成路線如下：
[0004]
[0005] 該方法第一步收率較低，文獻報道收率約70%，粗品液相含量約70-75%，第二步 氧化脫氫技術難度大，但路線簡潔。
[0006] 2、以脫氫睪丸素（6)為原料，先與二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛發生Mannich反應制 得6-亞甲基脫氫睪丸素（7)，再經Jones試劑氧化制得依西美坦（5)。其合成路線如下：
[0007]
[0008] 該方法原料脫氫睪丸素（6)比較昂貴，且Jones試劑價格貴、污染大，總產率較低， 不適合工業化生產。
[0009] 3、在中國專利CN1453288A、CN1415624A中，均提到采用雄烯二酮為原料， 采用一鍋法的方法，經稀醇醚化、Mannich反應、酸解消除反應制備中間體6-亞甲 基-4-烯-3, 17-雄留二酮（4)，然后再將6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮經DDQ氧化脫 氫制得依西美坦（5)。
[0010] 該方法路線簡單，原料也較易得，但經工業化生產，其第一步即一鍋法制備中間體 6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮，收率均在70 %左右，第二步依西美坦粗品收率均在50 % 左右。
【發明內容】
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[0011] 本發明的第一方面目的在于提供一種新的化合物，該化合物作為依西美坦中間 體，可以利用其進行消除反應即可高收率、高純度地制備6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二 酮，并進一步制備依西美坦。
[0012] 本發明采取的技術方案如下：
[0013] 一種依西美坦中間體，其化學式為6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄 甾二酮，結構式如式1所示：
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[0015] 本發明的第二方面目的是提供一種前述化合物6-(N_甲基-N-苯基）_胺甲 基-4-烯-3, 17-雄留二酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0016] 將原料4-烯-3, 17-雄甾二酮（2)與乙醇、原甲酸三乙酯、對甲苯磺酸，在溶劑的 存在下進行烯醇醚化反應，制備烯醇醚中間體3-乙氧基-3, 5-二烯-17-酮（3)，然后將烯 醇醚中間體與多聚甲醛、N-甲基苯胺進行Mannich反應，反應結束后，低于40°C減壓蒸干溶 劑，殘留物加入甲醇，甲醇的投料量為3毫升/1克4-烯-3, 17-雄留二酮，低于40°C溶解 后，攪拌冷卻，于-KTC到0°C溫度范圍內攪拌1小時，過濾，得到的淺黃色固體，即6-(N-甲 基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮（1)，收率90%。
[0017] 涉及的反應方程式如下：
[0018]
[0019] 進一步的設置如下：
[0020] 上述烯醇醚化反應中，溶劑采用四氫呋喃，其投料量為6.5毫升/1克 4-烯-3, 17-雄留二酮；乙醇投料量為1毫升/1克4-烯-3, 17-雄留二酮；原甲酸三乙 酯投料量為1毫升/1克4-烯-3, 17-雄留二酮；對甲苯磺酸投料量為0.013克/1克 4-烯-3, 17-雄留二酮；反應溫度為40 °C。
[0021] 在Mannich反應中，N-甲基苯胺投料量為0.4克/1克4-烯-3, 17-雄甾二酮；多 聚甲醛（聚合度10-100)投料量為〇. 11克/1克4-烯-3, 17-雄留二酮；反應溫度為40°C， 反應時間6-8小時。
[0022] 后處理過程中，需注意回收溶劑的溫度低于40°C，結晶溶劑以甲醇較好，結晶溫度 為-KTC到0°C，溫度高，析出的產物少，影響收率，溫度過低，雜質也會析出，影響純度；甲 醇的用量為3毫升/1克4-烯-3, 17-雄留二酮較好，太少不足以溶解產物粗品，太多會使 析出產物量減少。
[0023] 本發明的反應原理如下：
[0024] 申請人在采用一鍋法制備6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮的過程中，偶然發現， 在一鍋法生產過程中，除了制備的終產物6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮外，有新的中間 體產生，申請人進一步通過對于反應條件的控制，以及適當的提取工藝，獲得了該關鍵中間 體，即6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮，經申請人對該中間體的結構 確認以及物化性能研究發現，該中間體可用于高收率、高純度地制備依西美坦，使總收率提 高，產物易于提純，極具工業化價值。
[0025] 本發明的第三方面目的在于提供一種6-(N_甲基-N-苯基）_胺甲 基-4-烯-3, 17-雄甾二酮的用途，其特征在于：將6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲 基-4-烯-3, 17-雄甾二酮（1)、酸、水和溶劑混合，進行消除反應，得到6-亞甲 基-4-烯-3, 17-雄留二酮（4)，通常消除反應得到6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮（4) 的含量為90%以上，消除反應收率為85-87%，反應路線如下：
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[0027] 消除反應所用的酸可以為硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、氨基磺酸等任意一 種，酸的用量為6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮⑴摩爾量的1-10 倍；以4-6倍最好，酸量過少，反應緩慢，酸量過多則廢酸量增加。
[0028] 反應溫度為10~35°C，以15~20°C最好。
[0029] 制備獲得的6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮（4)，經進一步氧化后即可制備依西 美坦（5)。
[0030] 本發明的有益效果如下：
[0031] 1、長期以來，本領域均采用傳統一鍋法來制備6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮， 未有人報道和制備本發明的中間體6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮， 申請人通過研究和實驗發現，中間體6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二 酮可以制備并進行提取；
[0032] 2、通過對于反應條件和后續工藝的控制，制備了關鍵中間體6-(N_甲基-N-苯 基）_胺甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮（1)，明確了其結構及物化性能，并對其進行適當的提 取和提純處理，使6- (N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮的含量達到95 %以 上，收率達到90%;采用6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄留二酮（1)可以直 接制備6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮，經檢測，含量達到90 %以上，收率達到85-87 %。 [0033] 3、較傳統一鍋法工藝相比，采用本發明的中間體6-(N-甲基-N-苯基）_胺甲 基-4-烯-3, 17-雄留二酮制備依西美坦，其純度和收率均有顯著的提高，尤其解決了本領 域傳統合成工藝中，長期困擾依西美坦合成的收率和純度問題，經工業實踐證明極具價值。 [0034] 下面結合附圖和【具體實施方式】對本發明作進一步說明。
【附圖說明】：
[0035] 圖1為中間體6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮⑷的氫譜；
[0036] 圖2為中間體6-亞甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮⑷的碳譜；
[0037] 圖3為本發明制備的化合物6-(N-甲基-N-苯基）_胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二 酮⑴氫譜；
[0038] 圖4為本發明制備的化合物6-(N-甲基-N-苯基）_胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二 酮⑴碳譜；
[0039] 圖5為本發明制備的化合物6- (N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二 酮（1)DEPT135 譜；
[0040] 圖6為本發明制備的化合物6-(N-甲基-N-苯基）-胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二 酮⑴紅外譜。
【具體實施方式】：
[0041] 實施例中使用的分析儀器與設備：氣質聯用，MS5973N-GC6890N(美國安捷倫公 司）；核磁共振儀，AVANCE DMX II I 400M(TMS內標，Bruker公司）；高效液相色譜儀： Agilent Technologies 1200Series;紅外光譜儀，NICOLET 360FT-IR(美國尼高力儀器公 司）。
[0042] 實施例1 :6-(N-甲基-N-苯基）_胺甲基-4-烯-3, 17-雄甾二酮⑴的制備。
[0043] 20g原料雄烯二酮（2)，130ml的無水四氫呋喃，20ml無水乙醇，20ml原甲酸三乙 酯，0. 26g的對甲苯磺酸在帶有溫度計，機械攪拌的四口瓶中，于40°C攪拌反應2小時。加 入N-甲基苯胺8克及多聚甲醛2. 2克，繼續攪拌反應7小時。低于40°C減壓蒸干溶劑四氫 呋喃，加入60毫升甲醇，于40°C攪拌溶解，冷至0°C，繼續攪拌1小時。過濾，烘干，得淡黃 色固體（1)，粗品27. lg，液相含量95. 5%，收率91 %。
[0044] 產物結構驗證（見附圖3-6):
[0045] 1HNMlU δ，ppm, 400MHz，CDCl3) : 7. 239-7. 278 (m，2H，苯環）；6· 702-6. 762 (m，3H， 苯環）；5· 849 (s，lH，CH = C) ;3. 785 ((1(1,1= 14. 4Hz，J2= 10. 8Hz，lH，N-CH2-); 3. 254(dd, J1= 14. 4Hz, J2= 4. 8Hz, IH1N-CH2-) ；2. 998 (