甲基潑尼松龍中間體及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種甲基潑尼松龍中間體及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 甲基潑尼松龍是一種腎上腺糖皮質激素藥物，由于其抗炎作用強大，用量較少，鈉 儲留作用輕微，能減輕機體組織對損害性刺激所產生的病理反應，廣泛應用于臨床。
[0003]目前甲基潑尼松龍中間體的制備工藝中，合成難點在于側鏈的制備方法，存在較 大問題的主要在三部分：一、21位側鏈的衍生；二、1-2位脫氫反應；三、6 α -甲基合成。其 中21位側鏈衍生，現有技術主要是上碘置換的合成方法，該法的缺點有兩個，碘試劑價格 高，導致單步成本高。另外，該方法生產過程中，產生大量的低濃度的含碘廢水，回收價值 低，處理麻煩，對環境污染比較嚴重。1-2位脫氫，一般是使用DDQ(二氯二氰基苯醌）脫 氫，DDQ是劇毒品，生產操作比較危險，生產過程產生大量含氰化物的廢水，處理非常困難， 排放。6 α -甲基合成，通常使用的原料是氫化可的松，此原料價格昂貴，用此原料直接做 6 α -甲基化反應，存在選擇性問題：6 β -甲基和6 (7)-烯鍵雜質，后續精制除去困難。
[0004] 專利申請CN200710201633. 9采用6 α -甲基孕甾中間體碘化反應所得的上碘物為 原料，用冰醋酸、三乙胺作為反應試劑在丙酮溶劑中進行制備方法得到，主要是碘的價格昂 貴，導致成本高，廢水量大。
【發明內容】
[0005] 本發明要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的，原料低廉，收率 高且穩定的甲基潑尼松龍關鍵中間體的制備方法。
[0006] 為了解決上述問題，本發明提供了一種甲基潑尼松龍中間體的的制備方法，包括 以下步驟：
[0007] (1)氰基取代反應：以化合物I為原料，加入氰化試劑進行氰基取代反應得到化 合物II ;
[0008] (2)硅烷氧基保護反應：將所述化合物II和硅烷氧基試劑在堿性環境下進行硅烷 氧基保護反應得到化合物III ;
[0009] (3)分子內親核取代反應：將所述化合物III和氨基堿金屬試劑在堿性環境下進行 分子內親核取代反應得到化合物IV ;
[0010] (4)取代反應：將所述化合物IV和有機羧酸鹽在堿性環境下進行取代反應得到甲 基潑尼松龍中間體；
[0016] 上述的制備方法，優選的，所述氰基取代反應具體為：將所述化合物I與所述氰化 試劑按照質量比為1 : 0.3~1溶于有機溶劑中；于-KTC~100°C反應得到化合物II ;所 述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀。進一步優選的，反應溫度為30~35°C，反應時間 為10~30小時。有機溶劑優選為低級脂肪醇類、低級脂肪酸類或醚類中的一種或多種，進 一步的優選為甲醇。
[0017] 上述的制備方法，優選的，在所述氰基取代反應中加入占化合物I重量0.05~ 2. 0倍的催化劑。進一步的優選的，所述催化劑為低級脂肪酸類、碳酸鉀或碳酸鈉。
[0018] 上述的制備方法，優選的，所述硅烷氧基保護反應具體為：在有機溶劑中加入 堿，將所述化合物II和所述硅烷氧基試劑按照質量比為1 : 0.5~2.0溶于有機溶劑中， 于-KTC~20°C反應得到所述化合物III。進一步的優選的，反應溫度為0~5°C。
[0019] 上述的制備方法，優選的，所述硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基氯硅烷或溴甲基二 甲基氯硅烷。
[0020] 上述的制備方法，優選的，所述硅烷氧基保護反應中有機溶劑為鹵代烴類有機溶 劑、醚類有機溶劑、酰胺類有機溶劑或吡啶中的一種或多種；進一步的優選的，有機溶劑為 四氫呋喃。
[0021] 上述的制備方法，優選的，所述硅烷氧基保護反應中堿優選為咪唑、三乙胺或 4_二甲氨基吡啶。
[0022] 上述的制備方法，優選的，所述分子內親核取代反應具體為：將化合物III和堿溶 于有機溶劑中，于_80°C~-KTC反應，然后加入占化合物III摩爾當量3. 0~5. 0倍的氨基 堿金屬試劑進行反應，反應完成后分離干燥后得到化合物IV。進一步的優選的，反應溫度 為-40 ~-30 °C。
[0023] 上述的制備方法，優選的，所述分子內親核取代反應在氮氣保護下進行，所述氨基 堿金屬試劑為二異丙基胺基鋰或六甲基二硅氮烷鋰。
[0024] 上述的制備方法，優選的，所述分子內親核取代反應中，所述有機溶劑為有機溶劑 為醚類有機溶劑，進一步的優選為四氫呋喃。
[0025] 上述的制備方法，優選的，所述取代反應具體為：將化合物IV和有機羧酸鹽按照質 量比1 : 1.0~3.0溶于有機溶劑中，于0°C~KKTC反應，然后分離干燥后得到甲基潑尼 松龍中間體。
[0026] 上述的制備方法，優選的，所述取代反應中所述有機溶劑為鹵代烴類有機溶劑、酮 類有機溶劑、酰胺類有機溶劑或醚類有機溶劑中的一種或多種。
[0027] 上述的制備方法，優選的，所述取代反應中所述有機羧酸鹽為醋酸鉀或醋酸鈉。
[0028] 本發明公開了一種甲基潑尼松龍關鍵中間體的的制備方法，由化合物I經過氰基 取代反應，硅烷氧基保護反應，分子內親核取代反應，取代反應制得，反應路線如下：
[0030]與現有技術相比，本發明的優點在于：
[0031] 本發明以廉價易得的植物留醇中間體為起始原料，經過氰化、硅烷氧基試劑保護 17-位羥基，與二異丙基胺基鋰LDA在低溫下反應經分子內迀移，構建氯甲基酮，與脂肪酸 鹽經親和取代反應得到甲基潑尼松龍重要中間體，具有制備工藝簡單、原料易得、收率高且 穩定、產物純度高等優勢。
【具體實施方式】
[0032] 以下結合具體優選的實施例對本發明作進一步描述，但并不因此而限制本發明的 保護范圍。
[0033] 實施例
[0034] 以下實施例中所采用的材料和儀器均為市售。
[0035] 實施例1 :
[0036] (1)以6α甲基-孕甾-4, 9 (11)-二烯-3, 17-二酮（化合物I )為原料，加入丙 酮氰醇進行氰基取代反應制備6α甲基_17β氰基，17a-羥基孕留-4,9(11)-二烯-3-酮 (化合物II );具體的制備方法為：
[0037] I. 1反應：室溫，氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配有溫度計、回流冷凝管、攪拌器 的250ml四口圓底燒瓶中依次加入40ml甲醇、IOml濃度為99%的丙酮氰醇、20.0 g化合物 I，攪拌均勻后，加入15ml質量濃度為10%的碳酸鉀水溶液。將四口圓底燒瓶在40~45°C 下反應20小時后，用TLC檢測原料不再減少，停止反應。
[0038] 1. 2抽濾：將四口圓底燒瓶內的反應體系滴加至400ml水中，攪拌2小時。抽濾取 濾餅，將濾餅水洗至中性，抽干后于50°C烘干，得19. 7g化合物II粗品。計算化合物粗品II 的收率為98. 5%，采用HPLC(HPLC的流動相為：甲醇：水為55 : 45)檢測純度為95. 8%。
[0039] 1. 3提純：化合物II粗品溶于20ml甲醇中打漿，抽濾取濾餅。將濾餅烘干后得 18. 8g化合物II純品。化合物II純品的收率為94. 0%，采用HPLC(HPLC的流動相為：甲醇： 水=55 : 45甲醇：水為55 : 45)檢測純度為99. 1%。
[0042] (2)將6α甲基-17 β氰基，17a-羥基孕甾-4, 9 (11)-二烯-3-酮（化合物II ) 與氯甲基二甲基氯硅烷進行硅烷氧基保護反應制備6α甲基-17β氰基-17a-羥基孕 甾-4, 9(11)-二烯-3-酮-17-(氯甲基）二甲基硅醚（化合物III )，其具體制備方法為：
[0043] 2. 1反應：室溫，氮氣保護下，往一潔凈干燥的裝配溫度計、攪拌桿的250ml 四口圓底燒瓶中依次加入50ml四氫呋喃、10.0 g化合物II、5. 2g咪唑，攪拌均勻后， 冰浴降溫至-5°C~0 °C，控溫-5 °C~5 °C，然后緩慢滴加18g的氯甲基二甲基氯硅烷 (CH3Cl (CH3) 2SiCl)，約40min滴加完畢，然后在-5°