二苯基咪唑類抗癌藥物晶型n及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及具有抗癌作用的藥物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶 型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。
【背景技術】
[0002] 微管是一種由微管蛋白組裝的細長而具有一定剛性的圓柱管狀結構，廣泛存在于 真核生物細胞中，與維持細胞形態、細胞運動和細胞分裂密切相關。例如在有絲分裂的過程 中，微管就扮演著非常關鍵的作用，微管形成紡錘體，牽拉染色單體移向細胞兩極，之后使 細胞中部收縮而分裂為二。癌癥以癌細胞無限制、無止境地分裂增生為特征，如果能夠抑制 癌細胞的增生，例如破壞癌細胞微管的正常作用，那么就等于破壞了癌細胞的分裂過程，從 而發揮抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 （Cl 18P)是 一個已知的化合物，具有如下結構：
[0004]
[0005] 該化合物在CN201110422678. 5中已公開，該篇文獻以其全部內容引入本文作為 參考。CN201110422678. 5報道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二鈉具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二鈉為康普瑞汀（combretastatin A4)衍生物，作為腫瘤血管破壞劑，特異 性地作用于腫瘤新生血管，對腫瘤血管的選擇性強，對其他組織器官的影響很小，可以避免 傳統細胞毒性藥物的一些嚴重不良反應。
[0006] 本領域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此會造成各種理化性質的差 異，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學性質、電學性質、蒸汽壓力等。這些差異可 反映在熱力學穩定性上，如穩定型、亞穩定型和不穩定型，藥物不同晶型之間可能存在晶格 能差，從能量角度來說，存在著不穩定型、亞穩定型向穩定型轉變的可能。這些差異還可能 會導致其在體內的溶出、吸收不同，進而影響到藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 的多晶型現象并選擇出在臨床治療上有意義且穩定可控的晶型具有著十分重要的意義。
【發明內容】
[0008] 在對C118P的晶型研究中，本發明的發明人共發現了十幾種晶型，多為水合物或 溶劑合物，其中晶型N為具有良好穩定性的晶型。
[0009] 本發明的一個目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽的一種命名為晶型N的晶型，所述晶型具有良好的穩定性。
[0010] 本發明的另一個目的是提供上述晶型N的制備方法。所述方法包括懸浮攪拌、反 溶劑添加等。
[0011] 本發明的再一個目的是提供含有上述晶型N與至少一種藥學上可接受的載體形 成的藥用組合物。
[0012] 本發明的第四個目的在于提供一種上述晶型N在制備預防和/或治療腫瘤的藥物 中的應用。
[0013] 針對上述發明目的，第一方面，本發明提供C118P的晶型N，使用Cu-Ka輻射， 其在衍射角 2Θ 為 11.9° ±0.2。、14.7。±0.2。、16.5。±0.2。、18.0。±0.2。、 19. 5° ±0.2°、21. 9° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 處顯示主 X-射線衍射峰。
[0014] 本領域知道，用X射線衍射測定本發明的結晶時，由于測定的儀器或測定的條 件等的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，例如，2 Θ值的測定誤差可為約 ±0.2°，相對強度的測定誤差可為±20%。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考 慮在內。
[0015] 具體地，本發明提供的C118P的晶型N在衍射角2 Θ為11. 9 ° ±0. 2 °、 14.7° ±0.2°、16.2° ±0.2°、16.5° ±0.2°、18.0° ±0.2°、19.5° ±0.2°、 21.9° ±0.2°、22.8° ±0.2°、24.4° ±0.2° 處顯示主 X-射線衍射峰。
[0016] 更具體地，本發明提供的C118P的晶型N在衍射角2Θ為11.9° ±0.2°、 14.7° ±0.2°、16.2° ±0.2°、16.5° ±0.2°、18.0° ±0.2°、19.5° ±0.2°、 21.4° ±0.2°、21.9° ±0.2°、22.8° ±0.2°、23.1° ±0.2°、24.4° ±0.2°、 25.2° ±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。
[0017] 在一個具體的實施方案中，本發明提供的C118P的晶型N在衍射角2Θ為 11.9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約80. 4;在衍射角 2Θ為14.7° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約77. 8;在衍 射角2Θ為16.5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約72.2; 在衍射角2Θ為18.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約 100;在衍射角2 Θ為19. 5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為 約72. 9;在衍射角2 Θ為21. 9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強 度為約72. 4;在衍射角2 Θ為22. 8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相 對強度為約78. 8。
[0018] 在一個更為具體的實施方案中，本發明提供的C118P的晶型N在衍射角2 Θ為 11.9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約80. 4;在衍射角 2Θ為14.7° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約77. 8;在衍 射角2Θ為16.2° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約51.8; 在衍射角2Θ為16.5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約 72.2 ;在衍射角2Θ為18.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強度 為約100;在衍射角2Θ為19.5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對 強度為約72. 9;在衍射角2 Θ為21. 4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線 相對強度為約49. 9;在衍射角2 Θ為21. 9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的 譜線相對強度為約72. 4;在衍射角2 Θ為22. 8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具 有的譜線相對強度為約78. 8;在衍射角2 Θ為23. Γ ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述 峰具有的譜線相對強度為約48. 9 ;在衍射角2 Θ為24. 4° ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰， 所述峰具有的譜線相對強度為約51. 2 ;在衍射角2 Θ為25. 3° ±0. 2°處顯示X-射線衍 射峰，所述峰具有的譜線相對強度為約44. 9。
[0019] 在一個特別具體的實施方案中，本發明提供的C118P的晶型N具有圖1所述的 X-射線衍射圖。其峰值見表1，峰值強度取決于樣品形態及粒度，且有所變化，其中低強度 峰值（強度小于10%)在某些情況下可能不存在。
[0020] 表 1
[0022] 本發明提供的C118P的晶型N具有如圖2所示的差示掃描量熱曲線（DSC曲線），該 曲線在約70°C -100°C處顯示吸熱峰，在約105°C _120°C處顯示吸熱峰，在約135°C _160°C 處顯示吸熱峰。
[0023] 本發明的C118P的晶型N為具有如圖2所示的熱重分析（TGA)曲線，該曲線顯示 其存在約19. 9%的失重，經卡爾菲休水分滴定實驗表明，Cl 18P晶型N含有15. 5%的水分，而 氣相色譜分析證實其含有4. 4%的異丙醇，即C118P晶型N為含有水和異丙醇的溶劑合物。
[0024] 第二方面，本發明提供本發明的C118P晶型N的制備方法，包括以下方法。
[0025] 在一種方法中，采用懸浮攪拌方法制備C118P晶型N，如用異丙醇和水的混合溶劑 處理4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽制得懸浮液， 攪拌后分離固體。在一個具體的實施方案中，所述懸浮攪拌方法包括如用體積比為1:9的 水/異丙醇混合溶劑，例如〇. 5mL，處理Cl 18P樣品，例如10mg，然后將加入溶劑后得到的懸 浮液在室溫（RT)，避光條件下攪拌，離心分離固體。
[0026] 在另一種方法中，采用反溶劑添加方法制備C118P晶型N，包括用水處理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽，溶解后加入反 溶劑，然后分離出析出的沉淀。在一個具體的實施方案中，所述反溶劑添加方法包括如用 水，例如0. Ι-lmL，處理C118P樣品，例如10mg，固體完全溶解后，加入反溶劑異丙醇，例如 l-5mL，分離出析出的沉淀。
[0027] 第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的C118P晶型N和藥學上可接受 的載體。將C118P晶型