一種喹喔啉類化合物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于喹喔啉衍生物的合成技術領域，具體涉及一種喹喔啉類化合物的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 喹喔啉結構骨架廣泛存在于活性天然產物、醫藥及農藥分子結構當中。含喹喔啉 母核的化合物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗感染及激酶抑制等多眼型的生物活性。此外，喹 喔啉也被用作染料、發光材料、半導體材料、殺蟲劑以及DNA切割劑等。由于喹喔啉廣泛且 具有重要的應用價值，其合成一直受到密切的關注。傳統的合成方法主要是鄰苯二胺與 1，2-二羰基化合物的縮合環化，合成分子結構的多樣性受到反應底物的限制，本專利設計 了一種新的喹喔啉環的構建方法，并合成了一系列結構多樣性的喹喔啉類化合物，為進一 步制備喹喔啉類藥物奠定了基礎。
【發明內容】
[0003] 本發明解決的技術問題是提供了 一種喹喔啉類化合物的制備方法，該制備方法是 將鄰苯二胺類化合物與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO)取代的1，3-二羰基化 合物通過多米諾反應構建喹喔啉結構骨架而合成的一系列喹喔啉衍生物。
[0004] 本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種喹喔啉類化合物的制備方 法，其特征在于具體步驟為：將鄰苯二胺類化合物1與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取 代的1，3-二羰基化合物2在酸性溶劑中通過串聯反應制得喹喔啉類化合物3,反應過程的 反應方程式為：
其中Ri為氛、烷基、鹵素、烷氧基、甲氧幾基、硝基或臆基，R 2為烷基、烷氧基或苯基，R；? 為烷基、烷氧基或苯基。
[0005] 進一步限定，所述的喹喔啉類化合物3為下列化合物之一：
[0006] 進一步限定，所述的鄰苯二胺類化合物1與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取 代的1，3_二羰基化合物2的摩爾比為1:1-1. 1。
[0007] 進一步限定，所述的酸性溶劑為甲酸、乙酸、丙酸或丁酸。
[0008] 進一步限定，反應過程中的反應溫度為20_60°C。
[0009] 進一步限定，所述的α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物 2的具體合成步驟為：將1，3-二羰基化合物和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物溶于乙酸乙酯 中，加入硝酸鈰銨后加熱至60°C攪拌反應30min，反應完全后過濾除去不溶無機鹽，然后旋 轉蒸發除去乙酸乙酯，柱色譜分離得到α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3_二羰 基化合物2。
[0010] 進一步限定，所述的1，3_二羰基化合物、2,2,6,6_四甲基哌啶氧化物與硝酸鈰銨 的摩爾比為1:1:0. 2。
[0011] 本發明將鄰苯二胺類化合物與α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二 羰基化合物通過多米諾反應構建喹喔啉結構骨架而合成的一系列喹喔啉衍生物，合成過程 簡單且易于控制，目標產物結構多樣，為合成含喹喔啉結構的藥物分子奠定了基礎。
【具體實施方式】
[0012] 以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本 發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發 明的范圍。
[0013] 分析儀器及試劑：核磁共振氫譜用Bruker ASCEND 400型核磁共振儀記錄，化學 位移d的單位為ppm。所有反應溶劑均按照常規方法進行純化。柱層析用硅膠（200-300 目）為青島海洋化工分廠生產。薄層層析使用GF254高效板，為煙臺化工研究所生產。制 備型薄層層析板由自己制備，固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅膠和羧甲基纖維素鈉 (800-1200)制備，分別為青島海洋化工有限公司和中國醫藥(集團）上海化學試劑公司生 產。所有溶劑均為分析純試劑，所用試劑均購自國藥集團化學試劑有限公司。采用碘、紫外 熒光等方法顯色。減壓蒸除有機溶劑在旋轉蒸發儀中進行。
[0014] 實施例1 將1.0 mmol 1，3-二羰基化合物和1.0 mmol 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物溶于20mL乙 酸乙酯中，加入0. 2mmol硝酸鈰銨并加熱至60°C攪拌反應30分鐘，反應完全后過濾除去不 溶無機鹽，旋轉蒸發除去乙酸乙酯，柱色譜(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=20:1)分離得到α 位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物取代的1，3-二羰基化合物，該α位2, 2, 6, 6-四甲基哌啶 氧化物取代的1，3-二羰基化合物用于喹喔啉類化合物的合成。
[0015] 實施例2
將原料化合物鄰苯二胺l〇8mg (LOmmol)和α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯314mg (I. lmmol)溶于5. OmL冰醋酸中，將反應體系室溫敞口攪拌10分鐘，蒸去乙酸，加乙酸乙 酯溶解殘余物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次（30mLX 2)，分離有機層，無水硫酸鈉干燥，過 濾，旋蒸除去溶劑，柱色譜(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯=5:1)分離得化合物3-1純品212mg (98%)〇
[0016] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 19 (dd，J = 8. 3，1.2 Hz, 1H)，8.05 (d，J = 8. 3 Hz, 1H), 7.83 (ddt, J = 8. 7, 7.0, I. 7 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8. 7, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 7. I, 1.4 Hz, 2H), 2.96 (d, J = I. 5 Hz, 3H), 1.50 (td, J =7. I, I. 5 Hz, 3H) 〇
[0017] 實施例3
除了使用α位TEMPO取代的乙酰乙酸甲酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-2。
[0018] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 19 (dd，/= 8.4，I. I Hz, 1H)，8.05 (dd，/ = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.98 (s, 3H) 〇
[0019] 實施例4
除了使用α位TEMPO取代的乙酰乙酸叔丁酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-3。
[0020] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 54 (s，1H)，7. 55 (s，1H)，7. 34 (s，1H)， 7.18 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, /=8.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.45-4.24 (m, 2H)，2.24 (s，3H)，1.32 (t，/= 7.1 Hz, 3H)〇
[0021] 實施例5
除了使用α位TEMPO取代的乙酰乙酸芐酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-4。
[0022] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s，1H)，7. 75 (s，1H)，7.45 (s，1H)， 7.29 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, /=8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.44-4.29 (m, 2H)，2.26 (s，3H)，1.35 (t，/= 7.1 Hz, 3H)〇
[0023] 實施例6
除了使用a位TEMPO取代的丙酰乙酸乙酯代替a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以外， 以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-5。
[0024] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 18 (d，/= 8. 2 Hz, 1H)，8.08 (d，/= 8. 3 Hz, 1H), 7.83 (t, /= 7. 5 Hz, 1H), 7.76 (t, / = 7. 6 Hz, 1H), 4.57 (q, / = 7. I Hz, 2H), 3.27 (q, / = 7. 5 Hz, 2H), 1.50 (t, / = 7. I Hz, 3H), 1.44 (t, / = 7. 5 Hz, 3H)〇
[0025] 實施例7
除了使用a位TEMPO取代的異丁酰乙酸乙酯代替a位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-6。
[0026] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 16 (dd，/ = 8. 2，I. I Hz, 1H)，8. 10 (d，/ =7. 7 Hz, 1H), 7. 86-7. 79 (m, 1H), 7. 79-7. 72 (m, 1H), 4. 58 (q, / = 7. I Hz, 2H), 3.76-3.63 (m，1H)，1.50 (t，/= 7.1 Hz, 3H)，1.44 (d，/= 6.8 Hz, 6H)。
[0027] 實施例8
除了使用α位TEMPO取代的苯甲酰乙酸乙酯代替α位TEMPO取代的乙酰乙酸乙酯以 外，以與制備化合物3-1相同的方法制備化合物3-7。
[0028] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8. 24 (dd，/= 8. 2，I. 5 Hz, 1H)，8. 21 (dd，/ = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.61-7.48 (m, 3H), 4.35 (q, /= 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, /= 7.1 Hz, 3H)