神經毒劑及其類似物的檢測試劑及方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及神經毒劑尤其是沙林及其類似物的檢測試劑及檢測方法。
【背景技術】
[0002] 沙林是一種大規模殺傷性武器。它可以通過皮膚或者呼吸道被人體吸 收，進一步抑制乙酰膽堿酯酶、導致神經系統麻痹而對受害人產生傷害（Somani，S. Μ· Chemical Warfare Agents:Academic Press, San Diego, 1992)。受國際化學武器公 約約束，沙林被用于大規模軍事用途的可能性相對較低，自從二戰被發明以來，僅在兩 伊戰爭時期曾有軍事使用。但沙林被用于針對平民的恐怖襲擊是是非常現實嚴重的威 脅。1994至1995年兩年間，沙林曾三次被用于恐怖襲擊，造成平民傷亡。據報導，沙 林毒劑在近期的敘利亞內戰也曾被使用，并造成超過1000的平民傷亡，其中很多是婦 女和兒童。（（Report of the Specialists Appointed by the Secretary-General to Inuestigate Allegations by the Islamic Republic of Iran Concerning the Use of Chemical Weapons. UN Document S/16433,Mar26, 1984 ；Morita,H.； Yanagisawaj N. ；Nakajima, T. ；Shimizu, M. ；Hirabayashi, H. ；0kudera, H. ；Nohara, M.； Midorikawaj Y. ；Mimura, S. Lancetl995, 346, 290-293 ；McCauley, L. A. ；Rischitellie, G.； Lambert, ff. E. ；Lasarevj M. ；Sticker, D. L. ；Spencer, P. S. Int. J. Occup. Med. Environ. Health2001，7, 79-89. (d) Ember，L. Chem Eng. News2004, 82, 24, 15. (e) Rouhi，A. M. Chem. Eng. NewS201391，39, 3.)。因此，針對沙林及其類似物開發有效檢測方法有重要的實際 意義° (Focused reviews: (a)Eubanks, L. M. ；Dickerson, T. J. ；Janda, K. D. Chem. Soc. Rev. , 2007, 36, 458-470. (b)Royo, S. ； Martinez-Manez, R. ；Sancen0n, F. ；Costero, A. M. ；Parra, M. ；Gil, S. Chem. Soc. Rev. , 2007, 36, 4839-4847. (c) Burnworth, M. ；Rowan, S. J. ；ffeder, C. Chem. Eur. J. , 2007, 13, 7827-7836. (d)Kim, K. ；Tsay, 0. G. ；Atwood, D. A. ；Churchill, D. G. Chem. Rev. , 2011, 111, 5345 - 5403. (e) Sambrook, M. R. ；Notman, S. Chem. Soc. Rev. , 2013, 42, 9251-9267. (f)Ajami, D. ；Rebek, Jr. , J. Org. Biomol. Chem. , 2013, 11, 3936-3942.)。
[0003] 沙林長期儲放會逐漸分解，并且毒性太大，所以儲備困難。因此，在實踐中大量儲 備的是它的兩個合成前體，即甲基膦二氟（2)和異丙醇（圖1，Norlin，R. ;Lindberg，G. J. Label. Compd. Radiopharm. 2003, 46, 599-604)。在使用前，甲基膦二氟和異丙醇混合就可 即刻現場生成劇毒的沙林毒劑。因此，針對沙林的檢測方法還必須能同時檢測甲基膦二氟 (2)。此外，甲基膦二氟（2)也可以很容易的通過市售的甲基膦酸（4)合成，即通過甲基膦 酸⑷與亞硫酰氯（SOCl2)或草酰氯（C2O2Cl2)進行氯化，再用NaF或HF進行氟化制備得 到。因此，在未授權的場所發現保有亞硫酰氯（SOCl2)、草酰氯（C2O2Cl 2)和甲基膦二氯（3) 等時，也應警惕沙林相關的恐怖活動。化合物6、7等也有和S0C12、C2O2Cl 2等有很類似的化 學性質，有酰化甲基膦酸（4)的能力，因此也應列入檢測范圍。但迄今為止還沒有報導方法 可以同時檢測沙林、甲基膦二氟（2)、S0C12, C2O2Cl2，甲基膦二氯（3)、6和7。
[0004] 本申請提供這樣的一個化學小分子探針，可以用于檢測上述化合物。
【發明內容】
[0005] 本發明提供用于檢測沙林及其前體的化合物。
[0006] 本發明化合物可如下式I所示：
[0007]
[0008] 式中，
[0009] R9 可以是 OH 或 NR7R8 ;
[0010] R1、R2、R3、R4、R5和R 6各自獨立選自H、鹵素和C1-C6直鏈或支鏈烷基；和
[0011] R7和R8各自獨立選自C1-C6直鏈或支鏈烷基。
[0012] 在一個【具體實施方式】中，R9是NR7R8。
[0013] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3、R 4、R5和R6各自獨立為H、鹵素和C1-C3直鏈或 支鏈烷基。
[0014] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3、R 4、R5和R6各自獨立為H。
[0015] 在一個【具體實施方式】中，R7和R8各自獨立選自C1-C4直鏈或支鏈烷基。
[0016] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3、R 4、R5和R6各自獨立為H，R9是NR7R 8,和R7和R8各自獨立選自C1-C3直鏈或支鏈烷基。
[0017] 在一個具體實施例中，所述式I化合物為：
[0018]
[0019] 本發明還包括下式II化合物：
[0020]
[0021] 式中，
[0022] X 為 H、Y 為 CH0,或 X 為 CHO、Y 為 H ;
[0023] R1、R2、R3和R4各自獨立選自H、鹵素和C1-C6直鏈或支鏈烷基；
[0024] R9 選自 OH 或 NR7R8 ;和
[0025] R7和R8各自獨立選自C1-C6直鏈或支鏈烷基。
[0026] 在一個【具體實施方式】中，R9是NR7R8。
[0027] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3和R 4各自獨立選自H、鹵素和C1-C3直鏈或支鏈 烷基。
[0028] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3和R 4都是H。
[0029] 在一個【具體實施方式】中，R7和R8各自獨立選自C1-C4直鏈或支鏈烷基。
[0030] 在一個【具體實施方式】中，X為CHO, Y為H。
[0031] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3和R 4都是H，R9是NR7R8,和R7和R 8各自獨立選 自C1-C3直鏈或支鏈烷基，X為CHO, Y為H。
[0032] 在一個【具體實施方式】中，式II化合物為：
[0033]
[0034] 本發明包括含有本發明化合物的組合物，該組合物還可含有溶解所述化合物的溶 劑，例如氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、硝基苯、乙腈等。
[0035] 在一個【具體實施方式】中，本發明化合物在檢測組合物中的濃度為30-100 μ M，例如 40-80 μ Μ、50-60 μ M 不等。
[0036] 本發明也提供檢測用高分子薄膜，所述薄膜含有本發明的化合物。
[0037] 在一個【具體實施方式】中，所述高分子薄膜材料是聚苯乙烯。
[0038] 在一個【具體實施方式】中，高分子薄膜中化合物的含量可為5-100ppm，例如 5-50ppm、5-30ppm、5_20ppm、15ppm 等。
[0039] 本發明還包括檢測試劑盒，該試劑盒含有本發明的化合物或組合物或高分子薄 膜。本發明的試劑盒用于檢測沙林及與其相關的危險物質，包括但不限于化合物沙林、2、3、 6、7、SOCljP C2O2Cl2 等。
[0040] 本發明還包括上述式I化合物的制備方法,包括使下式III與式IV化合物在堿的 存在下反應，從而獲得式I化合物，
[0042] 式 III、IV 和 I 中，
[0043] Z為鹵素；
[0044] R9 可以是 OH 或 NR7R8 ;
[0045] R1、R2、R3、R4、R5和R 6各自獨立選自H、鹵素和C1-C6直鏈或支鏈烷基；和
[0046] R7和R8各自獨立選自C1-C6直鏈或支鏈烷基。
[0047] 在一個【具體實施方式】中，R9是NR7R8。
[0048] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3和R 4各自獨立選自H、鹵素和C1-C3直鏈或支鏈 烷基。
[0049] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3和R 4都是H。
[0050] 在一個【具體實施方式】中，R7和R8各自獨立選自C1-C4直鏈或支鏈烷基。
[0051] 在一個【具體實施方式】中，X為CHO, Y為H。
[0052] 在一個【具體實施方式】中，R1、R2、R3和R 4都是H，R9是NR7R8,和R7和R 8各自獨立選 自C1-C3直鏈或支鏈烷基，X為CHO, Y為H。
[0053] 在一個具體實施例中，適用于上述方法的堿包括但是不限于氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺、二乙基異丙基胺。
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