一種工業化制備手性鹵代苯乙醇衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種手性化合物的制備方法，特別是一種工業化制備手性鹵代苯乙醇 衍生物的方法。
【背景技術】：
[0002] 式I所示的鹵代苯乙醇衍生物在醫藥上有重要的用途，如可以用于合成一種抗凝 血藥物。
[0003] 式I化合物是一種手性化合物，結構如下：
[0004]
[0005] 式中，連接羥基的碳是手性碳，有R或S構型，XI、X2、X3相同或不相同，是鹵素。
[0006] -種便捷的制備式I化合物方法是以相應的苯乙酮為原料進行手性還原。現有技 術中的方法主要有：
[0007] W0200818822報道了一種手性鹵代苯乙醇的制備方法：以2-氯-1-(3,4-二氟苯 基）-乙酮為原料，以三甲氧基硼烷、（S) -a-二苯基脯氨醇為手性催化劑，在甲苯中，用硼烷 二甲硫醚為還原劑進行還原反應，得到（S)-2-氯-1-(3, 4-二氟苯基）-1-乙醇。
[0008] Corey，E. J.等（J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5551 ~5553)介紹了一種苯乙醇衍生 物的制備方法：以苯乙酮衍生物為原料，以CBS為手性催化劑，用硼烷為還原劑，進行還原 反應得到相應的苯乙醇衍生物。
[0009]
[0010] 然而，現有技術中所用的還原劑硼烷或硼烷醚在工業化應用時存在諸多不便， 如：
[0011] 1)價格昂貴，成本高；
[0012] 2)硼烷和硼烷二甲硫醚為有難聞臭味，有毒，性質不穩定，有爆炸隱患，安全性 低；
[0013] 3)硼烷二甲硫醚、CBS為溶液形式，硼烷為氣體形式或溶液形式，不易儲存和運 輸。
[0014] 因此，需要開發一種適于工業化的新方法，尤其是找到一種新的更經濟和安全的 還原劑制備式I化合物。
【發明內容】
[0015] 本發明的目的是提供一種更經濟和更安全的適于工業化生產的制備手性鹵代苯 乙醇衍生物的方法。
[0016] 本發明提供的制備方法如下：
[0017] -種制備式I化合物的方法，以式II化合物為原料，在手性脯氨醇存在下進行還 原反應：
[0018]
[0019] 式中，X1、X2、X3相同或不相同，選自鹵素；其中Xl或X2優選氟或氯，X3優選氯或 溴。
[0020] 其特征是：所用的還原劑是金屬硼氫化物，且反應體系中還存在烷基氯硅烷，這是 另一種手性試劑。
[0021] 所述金屬硼氫化物選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧 基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉或二乙基硼氫化鈉，優選硼氫化鈉和硼氫化鉀。
[0022] 所述烷基氯硅烷選自叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、二苯基甲基氯 硅烷、三甲基氯硅烷或三苯基氯硅烷，優選三甲基氯硅烷或二甲基苯基氯硅烷。
[0023] 所述手性脯氨醇為R/S- α，α -二苯基脯氨醇或其衍生物，結構如式III ;
[0024]
[0025] 式III中，Z選自氫、羥基、芳香烴基或Cl~C4烷氧基，優選氫；Y選自氫、芐基、芐 氧羰基或叔丁氧羰基，優選氫。
[0026] 式III中S型用于制備S型式I化合物，R型用于制備R型式I化合物：
[0027] 各原料的用量比沒有嚴格限制，通常如下：
[0028] 式Π 與式III的摩爾比為1 :0· 02~L 0,優選1 :0· 05~0· 1。
[0029] 式II化合物與烷基氯硅烷的摩爾比為1 :0. 5-1. 5。
[0030] 式II化合物與金屬硼氫化物的摩爾比I :0. 5-1. 5。
[0031] 反應溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、甲苯、正己烷、二氯甲烷、氯 仿中的一種或幾種，其中優選甲苯、四氫呋喃和二氯甲烷中的一種或多種。
[0032] 反應溫度為-20°C~70°C，優選(TC~30°C。
[0033] 本發明與現有技術相比，突出的實質性特點是：
[0034] 1、本發明發現了還原劑金屬硼氫化物，比現有技術所用的還原劑硼烷、硼烷二甲 硫醚等性質溫和，且成本低，易得，解決了使用硼烷時價格昂貴、安全性差等問題；
[0035] 2、本發明增加了一種手性試劑烷基氯硅烷，與手性脯氨醇結合使用時，能夠高選 擇性地將鹵代苯乙酮還原為手性鹵代苯乙醇，提高所需手性化合物的純度。
[0036] 本發明的技術效果：
[0037] 1)成本低
[0038] 反應中采用便宜、易得的金屬硼氫化物，降低了生產成本。對比不同技術在同等規 模下合成同樣手性純度的式I化合物，所用試劑成本的具體數據見表1 :
[0039] 表1不同技術試劑成本比較
[0041] 2)便于工業化生產
[0042] 手性催化劑和還原劑均為固體，加料方便；原料運輸儲存都很簡便；且性質穩定， 安全性高。而現有技術使用液體試劑。
[0043] 2)反應選擇性好，能得到特定的手性產物
[0044] 本發明中產物的光學純度可達到95%以上。
【具體實施方式】
[0045] 以下通過實施例對本發明的技術方案進一步說明，但實施例并不構成對技術方案 的限制。
[0046] 以下各實施例中HPLC色譜條件如下：
[0047] (1)檢測原料消失和產物化學純度的HPLC條件：
[0048] 色譜柱：VP 0DS4. 6*250mm，5 μ m [0049] 流動相：乙腈冰=55:45
[0050] 檢測波長：2IOnm
[0051] 柱溫：30°C
[0052] 流速：lml/min
[0053] 進樣量：10 μ 1
[0054] (2)檢測產物手性純度HPLC條件：
[0055] 色譜柱：Chiralpak AD-H4. 6*250mm，5 μ m
[0056] 流動相：正己燒：異丙醇=95:5
[0057] 檢測波長：262nm
[0058] 柱溫：30°C
[0059] 流速：lml/min
[0060] 進樣量：10 μ 1
[0061] 實施例1 (R)-2-氯-1-(3, 4-二氟苯基）-1-乙醇的制備
[0062] 將9. 93g硼氫化鈉加入200ml四氫呋喃中，再加入94. 91g叔丁基二甲基氯硅烷。 升溫至30°C后，再往體系中加入含79. 76g(R)-a，α-二苯基脯氨醇（式III，Z和Y均為 氫）的四氫呋喃溶液。充分攪拌后，滴加含有100g2_氯_1-